Рандомизация эксперимента ведет к уменьшению систематических ошибок

Рандомизированное контролируемое испытание (рандомизированное контролируемое исследование, РКИ) — это тип научного (часто медицинского) эксперимента, целью которого является уменьшение определенных источников систематической ошибки при проверке эффективности новых методов лечения; это достигается путем случайного распределения субъектов в двух или более группах, различного отношения к ним, а затем сравнения их с измеренным ответом. Одна группа — экспериментальная группа — оценивает вмешательство, в то время как другая — обычно называемая контрольной группой — имеет кардинальное отличие, такое как отсутствие вмешательства или использование плацебо. Группы иследуют в условиях плана исследования, чтобы увидеть, насколько эффективным было экспериментальное вмешательство. Эффективность лечения оценивается в сравнении с контрольной групой. Может быть более одной экспериментальной группы или более одной контрольной группы.

Испытание может быть слепым, в нём информация, которая может повлиять на участников, скрывается до завершения эксперимента. В слепом испытании информацию могут скрывать от любого участника эксперимента, включая субъектов, исследователей, техников, аналитиков данных и оценщиков. Хорошее скрытие может уменьшить или устранить некоторые источники экспериментальной необъективности.

Случайность при распределении субъектов по группам уменьшает системную ошибку отбора и смещение распределения, балансируя как известные, так и неизвестные перемменые (прогностические) факторы при назначении лечения. Слепое испытание уменьшает другие формы смещения экспериментатора и субъекта.

Термины «РКИ» и «рандомизированное исследование» иногда используются как синонимы, но последний термин упускает упоминание о контроле и поэтому может описывать исследования, в которых сравнивают несколько групп лечения друг с другом в отсутствие контрольной группы.

Классификации

По дизайну исследования

Одним из способов классификации РКИ является дизайн исследования. От наиболее распространенных в медицинской литературе до самых распространенных категорий, основные категории планов исследования РКИ:

• Параллельная группа — каждый участник случайным образом назначается группе, и все участники группы получают (или не получают) вмешательство.
• Кроссовер — со временем каждый участник получает (или не получает) вмешательство в случайной последовательности.
• Кластер — уже существующие группы участников (например, деревни, школы) выбираются случайным образом для получения (или не получения) вмешательства.
• Факториал — каждый участник случайным образом распределяется по группе, которая получает определенную комбинацию вмешательств или невмешательств (например, группа 1 получает витамин X и витамин Y, группа 2 получает витамин X и плацебо Y, группа 3 получает плацебо X и витамин Y и группа 4 получает плацебо X и плацебо Y).

Анализ 616 РКИ, проиндексированных в PubMed в декабре 2006 года, показал, что 78% были исследованиями в параллельных группах, 16% были перекрестными, 2% были расщепленными, 2% были кластерными и 2% были факториальными.

Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования, при которых рандомизация осуществляется тайно, а контрольная группа получает плацебо, не отличимое от исследуемого вмешательства.

Рандомизация

Преимущества правильной рандомизации в РКИ включают в себя:

• «Это устраняет предвзятость при назначении лечения», в частности, предвзятость выбора и смешение.
• «Это облегчает ослепление (маскировку) идентичности процедур от исследователей, участников и экспертов».
• «Это позволяет использовать теорию вероятностей, чтобы выразить вероятность того, что любая разница в результатах между группами лечения просто указывает на шанс».

В рандомизации пациентов к различным вмешательствам участвуют два процесса. Первый — это выбор процедуры рандомизации для генерации непредсказуемой последовательности распределений; это может быть простое случайное распределение пациентов в любой из групп с равными вероятностями, может быть «ограниченным» или может быть «адаптивным». Вторым и более практичным вопросом является сокрытие распределения, которое относится к строгим мерам предосторожности, принятым для обеспечения того, чтобы групповое распределение пациентов не было выявлено до окончательного распределения их по соответствующим группам. Неслучайные «систематические» методы группового назначения, такие как чередование субъектов между одной группой и другой, могут вызвать «безграничные возможности загрязнения» и могут привести к нарушению сокрытия распределения.

Однако эмпирические доказательства того, что адекватная рандомизация меняет результаты относительно неадекватной рандомизации, было трудно обнаружить.

Методика проведения

Идеальная процедура рандомизации позволила бы достичь следующих целей:

• Максимизировать статистическую мощность, особенно в анализе подгрупп. Как правило, равные размеры групп максимизируют статистическую мощность, однако, неравные размеры групп могут быть более мощными для некоторых анализов (например, многократное сравнение плацебо по сравнению с несколькими дозами с использованием процедуры Даннетта), и иногда желательны по неаналитическим причинам (например, пациенты могут быть более мотивированы к регистрации, если есть больше шансов получить тестовое лечение, или регулирующие органы могут потребовать минимальное количество пациентов, подвергаемых лечению).
• Минимизировать смещение выбора. Это может произойти, если иследователи могут сознательно или неосознанно отдавать предпочтение пациентам между группами лечения. Хорошая процедура рандомизации будет непредсказуемой, так что иследователи не смогут угадать распределение группы следующего субъекта на основании предыдущих назначений лечения. Риск предвзятости выбора наиболее высок, если известны предыдущие назначения лечения (как в неслепых исследованиях) или можно предположить (возможно, если лекарство имеет характерные побочные эффекты).
• Минимизировать смещение распределения. Это может происходить, когда переменые, которые влияют на результат, не одинаково распределены между группами лечения, и эффект лечения смешивается с эффектом переменых (то есть, «случайным смещением»). Если процедура рандомизации вызывает дисбаланс в переменых, связанных с исходом по группам, оценки эффекта могут быть смещены, если они не скорректированы для переменых (что может быть неизмеренным и, следовательно, его невозможно скорректировать).

Тем не менее, ни одна процедура рандомизации не отвечает этим целям при любых обстоятельствах, поэтому исследователи должны выбрать процедуру для данного исследования, основываясь на его преимуществах и недостатках.

Простое рандомизирование

Это обычно используемая и интуитивно понятная процедура, похожая на «повторное честное подбрасывание монет». Также известная как «полная» или «неограниченная» рандомизация, она устойчива как к отбору, так и к случайным отклонениям. Тем не менее, её основным недостатком является возможность несбалансированных размеров групп в небольших РКИ. Поэтому она рекомендуется только для РКИ с более чем 200 субъектами.

Ограниченная рандомизация

Чтобы сбалансировать размеры групп в более мелких РКИ, рекомендуется некоторая форма «ограниченной» рандомизации. Основные типы ограниченной рандомизации, используемые в РКИ:

• Рандомизация блоков с перестановками или блокировка рандомизации: указываются «размер блока» и «коэффициент распределения» (количество субъектов в одной группе по сравнению с другой группой), и субъекты распределяются случайным образом в каждом блоке. Например, размер блока 6 и коэффициент распределения 2: 1 приведет к случайному распределению 4 субъектов в одну группу и 2 в другую. Этот тип рандомизации может сочетаться с «стратифицированной рандомизацией», например, по центру в многоцентровом испытании, чтобы «обеспечить хороший баланс характеристик участников в каждой группе». Частным случаем рандомизации перестановочных блоков является случайное распределение, при котором вся выборка рассматривается как один блок. Основным недостатком рандомизации перестановочных блоков является то, что даже если размеры блоков велики и случайным образом изменяются, процедура может привести к смещению выбора. Другим недостатком является то, что для «правильного» анализа данных от перестановочно рандомизированных блоков РКИ требуется стратификация по блокам.
• Адаптивные методы рандомизации с предвзятыми монетами (из которых рандомизация урн является наиболее широко известным типом): в этих относительно необычных методах вероятность быть назначенной группе уменьшается, если группа перепредставлена, и увеличивается, если группа недопредставлена. Считается, что эти методы менее подвержены влиянию смещения выбора, чем рандомизация перестановочных блоков.

Сокрытие распределения

Сокрытие распределения (определяемое как «процедура защиты процесса рандомизации таким образом, чтобы назначаемое лечение не было известно до того, как пациент был включен в исследование»), является важным в РКИ. На практике клинические исследователи в РКИ часто испытывают трудности в поддержании беспристрастности. Существует множество историй о том, что следователи держат запечатанные конверты у фонарей или обыскивают офисы, чтобы определить групповые задания, чтобы диктовать назначение их следующему пациенту. Такая практика привносит предвзятость выбора и факторы, которые мешают рандомизации, что может привести к искажению результатов исследования. Надлежащее сокрытие распределения должно побудить пациентов и исследователей к определению распределения лечения после начала исследования и после его завершения. Связанные с лечением побочные эффекты или неблагоприятные события могут быть достаточно конкретными, чтобы выявить распределение среди исследователей или пациентов, тем самым внося систематическую ошибку или влияя на любые субъективные параметры, собранные исследователями или запрошенные у субъектов.

Некоторые стандартные методы обеспечения сокрытия выделяют включение последовательно пронумерованные, непрозрачные, запечатанные конверты; последовательно пронумерованные контейнеры; контролируемая фармацевтикой рандомизация; и центральная рандомизация. Рекомендуется, чтобы методы маскирования распределения были включены в протокол РКИ, и чтобы методы маскирования распределения были подробно представлены в публикации результатов РКИ; однако, исследование 2005 года установило, что у большинства РКИ скрыта маскировка распределения в их протоколах, или в их публикациях или в обоих. С другой стороны, исследование 146 метаанализов, проведенное в 2008 году, пришло к выводу, что результаты РКИ с неадекватным или нечетким сокрытием распределения имели тенденцию быть склонными к положительным эффектам, только если результаты РКИ были субъективными, а не объективными.

Размеры выборки

Количество лечебных груп (субъектов или групп субъектов), назначенных контрольной и лечебной группам, влияет на надежность РКИ. Если эффект от лечения невелик, количество единиц лечения в любой группе может оказаться недостаточным для отклонения нулевой гипотезы в соответствующем статистическом тесте. Неспособность отвергнуть нулевую гипотезу будет означать, что лечение не показывает статистически значимого результата на экспериментальной групе в данном тесте. Но по мере увеличения размера выборки тот же РКИ может продемонстрировать значительный эффект лечения, даже если этот эффект мал.

Слепой метод

РКИ могут быть ослеплены (также называемыми «маскированными») «процедурами, которые не позволяют участникам исследования, лицам, осуществляющим уход, или оценщикам узнать, какое вмешательство было получено». В отличие от сокрытия распределения, ослепление иногда неуместно или невозможно выполнить в РКИ; например, если РКИ включает лечение, в котором необходимо активное участие пациента (например, физиотерапия), от участника не возможно скрыть вмешательство.

Традиционно слепые рандомизированные клинические испытания классифицируются как «одиночные слепые», «двойные слепые» или «тройные слепые»; однако в 2001 и 2006 годах два исследования показали, что эти термины имеют разные значения для разных людей. В Заявлении CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010 года указывается, что авторам и редакторам не следует использовать термины «одиночный слепой», «двойной слепой» и «тройной слепой»; вместо этого в отчетах о слепом РКИ следует обсудить «Если это будет сделано, кто был ослеплен после назначения на вмешательства (например, участники, поставщики медицинских услуг, те, кто оценивает результаты) и как.»

История

Рандомизированные контролируемые испытания проводятся с середины XX века. Они являются основой доказательной медицины. При анализе результатов РКИ используются статистические методы, определяющие научную обоснованность получаемых выводов. РКИ наиболее оптимально для оценки эффективности лечения и имеет низкую вероятность возникновения систематической ошибки. Недостатками РКИ являются сложность осуществления и невозможность распространения результатов на некоторые популяции.

Блок-схема четырех фаз (включение, распределение, вмешательство, последующее наблюдение и анализ данных) параллельного рандомизированного исследования из двух группы (в контролируемом исследовании одно из вмешательств служит в качестве контроля), измененное на основе CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010 Statement

A рандомизированное контролируемое исследование (или рандомизированное контрольное исследование ; РКИ ) — это тип научного (часто медицинского) эксперимента, направленного на уменьшение определенных источников предвзятости при проверке эффективности новых методов лечения; это достигается путем случайного распределения субъектов по двум или более группам, лечения их по-разному и последующего сравнения их с измеренным ответом. Одна группа — экспериментальная группа — получает оцениваемое вмешательство, а другая — обычно называемая контрольной группой — получает альтернативное лечение, такое как плацебо или отсутствие вмешательства. Группы отслеживаются в условиях дизайна исследования, чтобы определить эффективность экспериментального вмешательства, и эффективность оценивается по сравнению с контролем. Может быть более одной группы лечения или более одной контрольной группы.

Испытание может быть слепым, что означает, что информация, которая может повлиять на участников, утаивается до завершения эксперимента. Слепой может быть подвергнут любой участник эксперимента, включая субъектов, исследователей, технических специалистов, аналитиков данных и оценщиков. Эффективное ослепление может уменьшить или устранить некоторые источники экспериментальной систематической ошибки.

Случайность в распределении субъектов по группам снижает систематическую ошибку выбора и систематическую ошибку распределения, уравновешивая как известные, так и неизвестные прогностические факторы в распределении. процедур. Ослепление снижает другие формы предвзятости экспериментатора и испытуемого.

РКИ с хорошей слепотой часто считается золотым стандартом для клинических испытаний. Слепые РКИ обычно используются для проверки эффективности медицинских вмешательств и могут дополнительно предоставить информацию о побочных эффектах, таких как реакции на лекарства.

Термины «РКИ» и « рандомизированное исследование «иногда используется как синоним, но последний термин не упоминает контроль и, следовательно, может описывать исследования, которые сравнивают несколько групп лечения друг с другом в отсутствие контрольной группы. Точно так же инициализм иногда расширяется до «рандомизированное клиническое испытание » или «рандомизированное сравнительное испытание », что приводит к двусмысленности в научной литературе. Не все рандомизированные клинические испытания являются рандомизированными контролируемыми испытаниями (а некоторые из них никогда не могут быть таковыми, как в случаях, когда проведение контроля было бы непрактичным или неэтичным). Термин рандомизированное контролируемое клиническое исследование является альтернативным термином, используемым в клинических исследованиях ; однако рандомизированные контролируемые исследования также используются в других областях исследований, включая многие из социальных наук.

Содержание

• 1 История
• 2 Этика
  • 2.1 Регистрация исследования
• 3 Классификации
  • 3.1 Автор Дизайн исследования
  • 3.2 По интересующему результату (эффективность по сравнению с эффективностью)
  • 3.3 По гипотезе (превосходство по сравнению с не меньшей эффективностью по сравнению с эквивалентностью)
• 4 Рандомизация
  • 4.1 Процедуры
    • 4.1.1 Простой
    • 4.1.2 Ограниченный
    • 4.1.3 Адаптивный
  • 4.2 Сокрытие распределения
  • 4.3 Размер выборки
• 5 Ослепление
• 6 Анализ данных
• 7 Отчетность о результатах
  • 7.1 Относительная важность и обсервационные исследования
  • 7.2 Интерпретация статистических результатов
  • 7.3 Экспертная оценка
• 8 Преимущества
• 9 Недостатки
  • 9.1 Время и затраты
  • 9.2 Опасности конфликта интересов
  • 9.3 Этика
• 10 В социальных науках
  • 10.1 Транспортные науки
  • 10.2 Международное развитие
  • 10.3 Криминология
  • 10.4 Образование
• 11 Критика
• 12 См. Также
• 13 Ссылки
• 14 Дополнительная литература
• 15 Exte ные ссылки

История

Первое зарегистрированное клиническое испытание было проведено Джеймсом Линдом в 1747 году для определения метода лечения цинги. Рандомизированные эксперименты появились в психологии, где они были введены Чарльзом Сандерсом Пирсом и Джозефом Джастроу в 1880-х годах, а также в образовании. Позже, в начале 20 века, рандомизированные эксперименты появились в сельском хозяйстве благодаря Ежи Нейману и Рональду А. Фишеру. Экспериментальные исследования Фишера и его работы популяризировали рандомизированные эксперименты.

Первое опубликованное РКИ в медицине появилось в статье 1948 года под названием «Стрептомицин лечение легочного туберкулеза », в которой описывалось расследование Совета медицинских исследований. Одним из авторов этой статьи был Остин Брэдфорд Хилл, который, как считается, задумал современное РКИ.

К концу 20 века РКИ были признаны стандартным методом «рационального терапия »в медицине. По состоянию на 2004 г. в Кокрановской библиотеке находилось более 150 000 РКИ. Чтобы улучшить освещение РКИ в медицинской литературе, международная группа ученых и редакторов опубликовала Сводные стандарты отчетности (CONSORT) Заявления в 1996, 2001 и 2010 годах, и они получили широкое признание. Рандомизация — это процесс распределения субъектов исследования в группы лечения или контрольные группы с использованием элемента случайности для определения назначений с целью уменьшения систематической ошибки.

Этика

Хотя принцип клинического равновесия («подлинная неуверенность в экспертном медицинском сообществе… в отношении предпочтительного лечения»), общий для клинических испытаний, был применен по отношению к РКИ этика РКИ требует особого внимания. С одной стороны, утверждалось, что самого уравновешивания недостаточно для оправдания РКИ. С другой стороны, «коллективное уравновешивание» может вступать в конфликт с отсутствием личного уравновешивания (например, личной верой в эффективность вмешательства). Наконец, дизайн Зелена, который использовался в некоторых РКИ, рандомизирует субъектов до того, как они предоставят информированное согласие, что может быть этичным для РКИ скрининга и выбранных методов лечения, но, вероятно, неэтично » для большинства терапевтических испытаний ».

Хотя субъекты почти всегда предоставляют информированное согласие на свое участие в РКИ, исследования с 1982 года документально подтвердили, что субъекты РКИ могут полагать, что они обязательно получат лечение, которое лучше для них лично; то есть они не понимают разницы между исследованием и лечением. Необходимы дальнейшие исследования для определения распространенности и способов устранения этого «терапевтического заблуждения «.

Варианты метода РКИ могут также создавать культурные эффекты, которые не были хорошо изучены. Например, пациенты с неизлечимыми заболеваниями могут присоединиться к испытаниям в надежда на выздоровление, даже если лечение вряд ли будет успешным.

Регистрация исследования

В 2004 году Международный комитет редакторов медицинских журналов (ICMJE) объявил, что Все испытания, включенные в набор после 1 июля 2005 г., должны быть зарегистрированы до рассмотрения для публикации в одном из 12 журналов-членов комитета. Однако регистрация испытания может происходить поздно или вообще не регистрироваться. Медицинские журналы медленно адаптируют политику, требующую обязательная регистрация клинических испытаний как предварительное условие для публикации.

Классификации

По дизайну исследования

Один из способов классификации РКИ — дизайн исследования. Из большинства наименее распространенный в медицине В литературе основными категориями дизайнов РКИ исследований являются:

• Параллельная группа — каждый участник случайным образом распределяется в группу, и все участники в группе получают (или не получают) вмешательство.
• Кроссовер — со временем каждый участник получает (или не получает) вмешательство в случайной последовательности.
• Кластер — ранее существующие группы участников (например, деревни, школы) выбираются случайным образом для получать (или не получать) вмешательство.
• Фактор — каждый участник случайным образом попадает в группу, которая получает определенную комбинацию вмешательств или невмешательств (например, группа 1 получает витамин X и витамин Y, группа 2 получает витамин X и плацебо Y, группа 3 получает плацебо X и витамин Y, а группа 4 получает плацебо X и плацебо Y).

Анализ 616 РКИ, проиндексированных в PubMed в декабре 2006 года, показал, что 78% были исследованиями в параллельных группах, 16% были перекрестными, 2% были разделенными, 2% были кластерными и 2% были клиническими. факториал.

По интересующему результату (эффективность по сравнению с эффективностью)

РКИ можно классифицировать как «объясняющие» или «прагматические». Пояснительные РКИ проверяют эффективность в условиях исследования с тщательно отобранными участниками и в строго контролируемых условиях. Напротив, прагматические РКИ (pRCT) проверяют эффективность в повседневной практике с относительно невыбранными участниками и в гибких условиях; таким образом, прагматические РКИ могут «информировать о решениях, касающихся практики».

По гипотезе (превосходство против не меньшей эффективности против эквивалентности)

Другая классификация РКИ классифицирует их как «испытания превосходства» », «испытания на неэффективность» и «испытания на эквивалентность», которые различаются по методологии и отчетности. Большинство РКИ являются исследованиями превосходства, в которых предполагается, что одно вмешательство превосходит другое в статистически значимой степени. Некоторые РКИ являются исследованиями не меньшей эффективности, «чтобы определить, не хуже ли новое лечение, чем эталонное». Другие РКИ представляют собой исследования эквивалентности, в которых гипотеза состоит в том, что два вмешательства неотличимы друг от друга.

Рандомизация

Преимущества правильной рандомизации в РКИ включают:

• «Это устраняет предвзятость при назначении лечения», в частности, предвзятость выбора и искажение.
• «Это облегчает скрытие (маскировку) идентичности лечения от исследователей, участников и экспертов»

.

• «Это позволяет использовать теорию вероятности для выражения вероятности того, что любая разница в результатах между группами лечения просто указывает на шанс».

Существует два процесса, участвующих в рандомизации пациентов для различных вмешательств. Во-первых, это выбор процедуры рандомизации для генерации непредсказуемой последовательности распределений; это может быть простое случайное распределение пациентов в любую из групп с равной вероятностью, может быть «ограниченным» или может быть «адаптивным». Второй и более практический вопрос — это сокрытие распределения, которое относится к строгим мерам предосторожности, принятым для обеспечения того, чтобы групповое распределение пациентов не было раскрыто до окончательного распределения их по соответствующим группам. Неслучайные «систематические» методы группового распределения, такие как чередование субъектов между одной группой и другой, могут вызвать «безграничные возможности заражения» и могут вызвать нарушение сокрытия распределения.

Однако эмпирические доказательства адекватной рандомизации изменение исходов по сравнению с неадекватной рандомизацией было трудно обнаружить.

Процедуры

Распределение лечения — это желаемая доля пациентов в каждой группе лечения.

Идеальная процедура рандомизации должна достичь следующих целей:

• Максимизировать статистическую мощность, особенно в анализах подгрупп. Как правило, равные размеры групп максимизируют статистическую мощность, однако неравные размеры групп могут быть более важными для некоторых анализов (например, множественное сравнение плацебо с несколькими дозами с использованием процедуры Даннета) и иногда желательны по неаналитическим причинам (например, пациенты могут более мотивированы для включения, если есть более высокие шансы получить тестовое лечение, или регулирующие органы могут потребовать минимальное количество пациентов, прошедших лечение).
• Минимизировать систематическую ошибку отбора . Это может произойти, если исследователи могут сознательно или неосознанно включать пациентов между группами лечения. Хорошая процедура рандомизации будет непредсказуемой, так что исследователи не смогут угадать назначение следующей группы испытуемого на основе предыдущих назначений лечения. Риск смещения выбора наиболее высок, когда предыдущие назначения лечения известны (как в неслепых исследованиях) или могут быть угаданы (возможно, если лекарство имеет характерные побочные эффекты).
• Минимизировать смещение распределения (или искажающее ). Это может произойти, когда ковариаты, которые влияют на результат, неравномерно распределены между группами лечения, и эффект лечения смешан с эффектом ковариат (т.е. «случайная систематическая ошибка»). Если процедура рандомизации вызывает дисбаланс ковариат, связанных с результатом по группам, оценки эффекта могут быть смещены, если не скорректированы на ковариаты (которые могут быть неизмеримыми и, следовательно, невозможно скорректировать).

Однако ни одна процедура рандомизации не отвечает этим целям в любых обстоятельствах, поэтому исследователи должны выбирать процедуру для данного исследования, исходя из ее преимуществ и недостатков.

Простая

Это обычно используемая и интуитивно понятная процедура, похожая на «многократное подбрасывание монеты». Также известная как «полная» или «неограниченная» рандомизация, она устойчива как к отбору, так и к случайным смещениям. Однако его основным недостатком является возможность несбалансированного размера групп в небольших РКИ. Поэтому он рекомендуется только для РКИ с участием более 200 субъектов.

Ограниченный

Чтобы сбалансировать размеры групп в меньших РКИ, рекомендуется некоторая форма «ограниченной» рандомизации. Основными типами ограниченной рандомизации, используемыми в РКИ, являются:

• рандомизация с перестановкой блоков или блокированная рандомизация : «размер блока» и «коэффициент распределения» (количество субъектов в одном группа по сравнению с другой группой), и субъекты распределяются случайным образом в каждом блоке. Например, размер блока 6 и коэффициент распределения 2: 1 приведет к случайному распределению 4 субъектов в одну группу и 2 — в другую. Этот тип рандомизации можно комбинировать с «стратифицированной рандомизацией », например, по центрам в многоцентровом исследовании, чтобы «обеспечить хороший баланс характеристик участников в каждой группе». Особым случаем рандомизации переставленных блоков является случайное распределение, при котором вся выборка рассматривается как один блок. Основным недостатком рандомизации с перестановками блоков является то, что даже если размеры блоков велики и варьируются случайным образом, процедура может привести к смещению выбора. Другой недостаток заключается в том, что для «правильного» анализа данных рандомизированных РКИ с перестановкой блоков требуется стратификация по блокам.
• Адаптивная рандомизация на основе предвзятости методы (из которых рандомизация урны является наиболее широко известным type): в этих относительно необычных методах вероятность быть отнесена к группе уменьшается, если группа чрезмерно представлена, и увеличивается, если группа недопредставлена. Считается, что на эти методы в меньшей степени влияет систематическая ошибка выбора, чем на рандомизацию с перестановкой блоков.

Адаптивная

В РКИ использовались как минимум два типа «адаптивных» процедур рандомизации, но гораздо реже, чем простые или ограниченная рандомизация:

• ковариативно-адаптивная рандомизация, из которых один тип — минимизация : вероятность быть назначенной группе варьируется, чтобы минимизировать ковариантный дисбаланс. » Сообщается, что у минимизации есть «сторонники и недоброжелатели», потому что на самом деле случайным образом выбирается только первая группа субъектов, метод не обязательно устраняет предвзятость по неизвестным факторам.
• Адаптивная к ответу рандомизация, также известная как адаптивная к исходу рандомизация : вероятность быть отнесенной к группе увеличивается, если ответы предыдущих пациентов в группе были благоприятными. Хотя были высказаны аргументы в пользу того, что этот подход более этичен, чем другие типы рандомизации, когда вероятность того, что лечение является эффективным или неэффективным, увеличивается в ходе РКИ, специалисты по этике еще не изучили этот подход подробно.

Сокрытие распределения

«Сокрытие распределения» (определяемое как «процедура защиты процесса рандомизации, чтобы назначенное лечение не было известно до включения пациента в исследование») важно в РКИ. На практике клиническим исследователям в РКИ часто бывает сложно сохранять беспристрастность. Существует множество историй о следователях, которые подносили запечатанные конверты к свету или обыскивали офисы, чтобы определить групповые задания, чтобы продиктовать назначение следующего пациента. Такая практика привносит систематическую ошибку отбора и искажающие факторы (и то, и другое следует минимизировать с помощью рандомизации), что может исказить результаты исследования. Адекватное сокрытие распределения должно помешать пациентам и исследователям обнаружить распределение лечения после того, как исследование началось и после его завершения. Связанные с лечением побочные эффекты или нежелательные явления могут быть достаточно специфичными, чтобы их можно было отнести к исследователям или пациентам, тем самым создавая систематическую ошибку или влияя на любые субъективные параметры, собранные исследователями или запрошенные у субъектов.

Некоторые стандартные методы обеспечения сокрытия распределения включают последовательно пронумерованные непрозрачные запечатанные конверты (SNOSE); последовательно пронумерованные контейнеры; аптечная контролируемая рандомизация; и централизованная рандомизация. Рекомендуется, чтобы методы сокрытия распределения были включены в протокол RCT, а методы сокрытия распределения должны быть подробно описаны в публикации результатов RCT; тем не менее, исследование 2005 года показало, что большинство РКИ имеют нечеткое сокрытие распределения в своих протоколах, в своих публикациях или в обоих. С другой стороны, исследование 146 метаанализов 2008 г. пришло к выводу, что результаты РКИ с неадекватным или нечетким сокрытием распределения имели тенденцию быть смещенными в сторону положительных эффектов только в том случае, если результаты РКИ были субъективными в отличие от цели.

Размер выборки

Количество лечебных единиц (субъектов или групп субъектов), назначенных для контрольной и лечебной групп, влияет на надежность РКИ. Если эффект лечения невелик, количество лечебных единиц в любой группе может быть недостаточным для отклонения нулевой гипотезы в соответствующем статистическом тесте. Неспособность отвергнуть нулевую гипотезу будет означать, что лечение не оказывает статистически значимого влияния на лечение в данном тесте. Но по мере увеличения размера выборки одно и то же РКИ может продемонстрировать значительный эффект лечения, даже если этот эффект невелик.

Ослепление

РКИ может быть слепым. (также называемый «замаскированным») посредством «процедур, которые не позволяют участникам исследования, лицам, осуществляющим уход, или специалистам по оценке результатов узнать, какое вмешательство было проведено». В отличие от сокрытия распределения, ослепление иногда неуместно или невозможно выполнить в РКИ; например, если РКИ включает лечение, в котором необходимо активное участие пациента (например, физиотерапия ), участники не могут быть скрыты от вмешательства.

Традиционно слепые РКИ классифицируются как «одинарные слепые», «двойные слепые» или «тройные слепые»; однако в 2001 и 2006 годах два исследования показали, что эти термины имеют разное значение для разных людей. В заявлении CONSORT от 2010 г. указывается, что авторы и редакторы не должны использовать термины «одинарный слепой», «двойной слепой» и «тройной слепой»; вместо этого в отчетах о слепых РКИ следует обсуждать: «Если это было сделано, кто был слепым после назначения вмешательств (например, участники, поставщики медицинских услуг, те, кто оценивал результаты) и как».

РКИ без слепого исследования называются « неслепой »,« открытый »или (если вмешательство — это лекарство)« открытое ». В 2008 году исследование пришло к выводу, что результаты неслепых РКИ имели тенденцию иметь тенденцию к положительному эффекту только в том случае, если результаты РКИ были субъективными, а не объективными; например, в РКИ по лечению рассеянного склероза неслепые неврологи (но не слепые неврологи) сочли, что лечение было полезным. В прагматических РКИ, хотя участники и поставщики часто не ослеплены, «все же желательно и часто возможно ослепить эксперта или получить объективный источник данных для оценки результатов».

Анализ данных

Типы статистических методов, используемых в РКИ, зависят от характеристик данных и включают:

• для дихотомических (бинарных) данных результатов, логистической регрессии (например, для прогнозировать устойчивый вирусологический ответ после приема пегинтерферона альфа-2a для гепатита C ), и могут использоваться другие методы.
• Для непрерывных данных результатов анализ ковариация (например, для изменений уровня липидов в крови после приема аторвастатина после острого коронарного синдрома ) проверяет влияние переменных-предикторов.
• Для времени- данные о результатах события, которые могут быть подвергнуты цензуре, анализ выживаемости (например, оценки Каплана-Мейера и модели пропорциональных рисков Кокса для t Время до ишемической болезни сердца после получения заместительной гормональной терапии в период менопаузы ) является приемлемым.

Независимо от используемых статистических методов, важные соображения при анализе данных РКИ включают:

• Следует ли преждевременно прекратить РКИ из-за промежуточных результатов. Например, рандомизированные контролируемые испытания могут быть прекращены раньше, если вмешательство приносит «большую, чем ожидалось, пользу или вред», или если «исследователи не обнаруживают существенных различий между экспериментальными и контрольными вмешательствами».
• Степень, в которой группы могут быть проанализированы точно так же, как они существовали при рандомизации (т. е. используется ли так называемый «анализ намерения лечить »). «Чистый» анализ намерения лечить «возможен только при наличии полных данных об исходах» для всех рандомизированных субъектов; когда некоторые данные о результатах отсутствуют, варианты включают анализ только случаев с известными исходами и использование условно рассчитанных данных. Тем не менее, чем больше в анализ могут быть включены все участники групп, в которые они были рандомизированы, тем меньше будет систематической ошибки, которой будет подвержено РКИ.
• Следует ли проводить анализ подгрупп. Они «часто не приветствуются», потому что множественные сравнения могут давать ложноположительные результаты, которые не могут быть подтверждены другими исследованиями.

Отчетность о результатах

Заявление CONSORT 2010 представляет собой «минимальный набор рекомендаций по составлению отчетов о РКИ, основанный на фактических данных». Контрольный список CONSORT 2010 содержит 25 пунктов (многие с подпунктами), посвященных «индивидуально рандомизированным, двухгрупповым, параллельным испытаниям», которые являются наиболее распространенным типом РКИ.

Для других дизайнов РКИ »Расширения CONSORT «были опубликованы, некоторые примеры:

• Заявление Consort 2010: Расширение на кластерные рандомизированные исследования
• Заявление Consort 2010: Вмешательства немедикаментозного лечения

Относительная важность и обсервационные исследования

Два исследования, опубликованные в The New England Journal of Medicine в 2000 году, показали, что обсервационные исследования и РКИ в целом дали аналогичные результаты. Авторы результатов 2000 г. подвергли сомнению веру в то, что «обсервационные исследования не следует использовать для определения доказательной медицинской помощи» и что результаты РКИ являются «свидетельством высшей степени». Однако в исследовании 2001 г., опубликованном в Журнале Американской Медицинской Ассоциации, сделан вывод, что «неслучайные несоответствия действительно имеют место и различия в оценочной величине лечебного эффекта очень распространены» между наблюдательными исследованиями и РКИ

<148.>Два других направления рассуждений ставят под вопрос вклад РКИ в научные знания помимо других типов исследований:

• Если дизайн исследований ранжируется по их потенциалу для новых открытий, то неофициальные данные будут в верхней части списка. список, за которым следуют обсервационные исследования, за которыми следуют РКИ.
• РКИ могут быть ненужными для лечения, которое имеет драматический и быстрый эффект по сравнению с ожидаемым стабильным или прогрессивно ухудшающимся естественным течением излеченного состояния. Одним из примеров является комбинированная химиотерапия, включающая цисплатин для метастатического рака яичка, которая увеличила показатель излечения с 5% до 60% в 1977 г. нерандомизированное исследование.

Интерпретация статистических результатов

Как и все статистические методы, РКИ подвержены статистическим ошибкам типа I («ложноположительные») и типа II («ложноотрицательные»). Что касается ошибок типа I, в типичном РКИ будет использоваться 0,05 (то есть 1 из 20) как вероятность того, что РКИ ошибочно обнаружит, что два одинаково эффективных лечения значительно различаются. Что касается ошибок типа II, то, несмотря на публикацию в 1978 году статьи, в которой отмечалось, что размеры выборки многих «отрицательных» РКИ были слишком малы, чтобы сделать окончательные выводы об отрицательных результатах, к 2005-2006 гг. Значительная часть РКИ все еще были неточные или неполные расчеты размера выборки.

Экспертная оценка

Экспертная оценка результатов — важная часть научного метода. Рецензенты исследуют результаты исследования на предмет потенциальных проблем с дизайном, которые могут привести к ненадежным результатам (например, путем создания систематической ошибки ), оценивают исследование в контексте связанных исследований и других данных, а также оценивают, насколько исследование можно с полным основанием считать доказавшим его выводы. Чтобы подчеркнуть необходимость коллегиального обзора и опасность чрезмерного обобщения выводов, два медицинских исследователя из Бостона провели рандомизированное контролируемое испытание, в котором они случайным образом назначили либо парашют, либо пустой рюкзак 23 добровольцам, которые прыгнули либо с биплана, либо с самолета. вертолет. Исследование смогло точно сообщить, что парашюты не уменьшают травм по сравнению с пустыми рюкзаками. Ключевой контекст, ограничивавший общую применимость этого вывода, заключался в том, что самолет был припаркован на земле, а участники прыгнули всего на два фута.

Преимущества

RCT считаются наиболее эффективными. надежная форма научных доказательств в иерархии доказательств, которая влияет на политику и практику здравоохранения, поскольку рандомизированные контролируемые исследования снижают ложную причинно-следственную связь и систематическую ошибку. Результаты РКИ могут быть объединены в систематические обзоры, которые все чаще используются в практике, основанной на фактах. Некоторые примеры научных организаций, считающих рандомизированные контролируемые испытания или систематические обзоры рандомизированных контролируемых испытаний наиболее качественными доступными доказательствами:

• В 1998 г. Национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии присвоил статус «Уровень I» доказательство как то, что «получено из систематического обзора всех соответствующих рандомизированных контролируемых испытаний» и доказательство «Уровня II» как то, что «получено по крайней мере в одном правильно спланированном рандомизированном контролируемом исследовании».
• Поскольку по крайней мере, в 2001 году, давая рекомендации по клинической практике, Целевая группа по профилактическим услугам США рассматривала как дизайн исследования, так и его внутреннюю валидность как показатели его качества.. Он признал «доказательства, полученные по крайней мере из одного должным образом рандомизированного контролируемого исследования» с хорошей внутренней валидностью (т. Е. С оценкой «I-хорошо»), как доказательства самого высокого качества, доступные ему.
• Рабочая группа GRADE в 2008 году пришла к выводу, что «рандомизированные исследования без важных ограничений представляют собой доказательства высокого качества».
• По вопросам, связанным с «терапией / профилактикой, этиологией / вредом», Оксфордский центр доказательной медицины по состоянию на 2011 г. определил доказательства «Уровня 1а» как систематический обзор РКИ, которые согласуются друг с другом, а доказательства «Уровня 1b» — как «отдельные РКИ (с узким Доверительный интервал ). »

Известные РКИ с неожиданными результатами, которые способствовали изменениям в клинической практике, включают:

• После утверждения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, антиаритмические агенты флекаинид и энкаинид поступили на рынок в 1986 и 1987 годах соответственно. Нерандомизированные исследования лекарств были охарактеризованы как «блестящие», и их продажи выросли в общей сложности примерно до 165 000 рецептов в месяц в начале 1989 года. Однако в том году предварительный отчет рандомизированного контролируемого исследования показал, что эти два препарата повышенная смертность. Затем продажи лекарств снизились.
• До 2002 года, основываясь на наблюдательных исследованиях, врачи обычно назначали заместительную гормональную терапию женщинам в постменопаузе для предотвращения инфаркта миокарда. Однако в 2002 и 2004 годах в опубликованных РКИ Инициативы по охране здоровья женщин утверждалось, что у женщин, принимающих заместительную гормональную терапию эстрогеном и прогестином, частота инфарктов миокарда выше, чем у женщин, принимающих плацебо, и что гормон, содержащий только эстроген. Заместительная терапия не вызвала снижения заболеваемости ишемической болезнью сердца. Возможные объяснения расхождений между обсервационными исследованиями и рандомизированными контролируемыми испытаниями заключались в различиях в методологии, используемых схемах гормонов и исследуемых популяциях. После публикации РКИ использование заместительной гормональной терапии снизилось.

Недостатки

Во многих статьях обсуждаются недостатки РКИ. Среди наиболее часто упоминаемых недостатков:

Время и затраты

РКИ могут быть дорогими; в одном исследовании было обнаружено 28 РКИ фазы III, финансируемых Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта до 2000 г., с общей стоимостью 335 млн долларов США для среднего стоимость 12 миллионов долларов США на одно РКИ. Тем не менее, рентабельность инвестиций РКИ может быть высокой, поскольку в том же исследовании прогнозировалось, что 28 РКИ принесли «чистую пользу для общества за 10 лет», в 46 раз превышающую затраты на программу исследований. основан на оценке года жизни с поправкой на качество как равного преобладающему среднему значению на душу населения валовой внутренний продукт.

До публикации РКИ требуется несколько лет; таким образом, данные ограничены медицинским сообществом в течение долгих лет и могут быть менее актуальными на момент публикации.

Поддерживать РКИ в течение многих лет или десятилетий, которые были бы идеальными для оценки некоторых вмешательств, обходится дорого. 6>

Вмешательства для предотвращения событий, которые происходят нечасто (например, синдром внезапной детской смерти ) и необычных неблагоприятных исходов (например, редкий побочный эффект лекарства), потребуют РКИ с чрезвычайно большими размерами выборки и поэтому их лучше всего оценивать с помощью обсервационных исследований.

Из-за затрат на проведение РКИ обычно проверяют только одну переменную или очень мало переменных, что редко отражает полную картину сложной медицинской ситуации; в то время как отчет о болезни, например, может подробно описывать многие аспекты медицинской ситуации пациента (например, история болезни, физический осмотр, диагноз, психосоциальные аспекты, последующие действия).

опасность конфликта интересов

Исследование 2011 года, проведенное с целью выявления возможных конфликтов интересов в основных исследованиях, используемых для медицинских метаанализов, проанализировано 29 метаанализов и обнаружено, что конфликты интересов в исследованиях, лежащих в основе метаанализов, раскрываются редко. 29 метаанализов включали 11 из журналов общей медицины; 15 из специализированных медицинских журналов и 3 из Кокрановской Базы данных систематических обзоров. 29 метаанализов проанализировали совокупность 509 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Из них 318 РКИ сообщили об источниках финансирования, при этом 219 (69%) профинансированы отраслью. 132 из 509 РКИ сообщили о раскрытии информации о конфликте интересов авторов, при этом 91 исследование (69%) раскрыло финансовые связи отрасли с одним или несколькими авторами. Информация, однако, редко отражалась в метаанализах. Только два (7%) сообщили об источниках финансирования РКИ, и ни один не сообщил о связях между авторами РКИ и отраслью. Авторы пришли к выводу, что «без признания ИСП из-за финансирования отрасли или финансовых связей автора с отраслью из РКИ, включенных в метаанализ, понимание читателями и оценка свидетельств из метаанализа может быть скомпрометировано».

Некоторые РКИ полностью или частично финансируются отраслью здравоохранения (например, фармацевтической отраслью ), а не государственными, некоммерческими или другими источниками. В систематическом обзоре, опубликованном в 2003 г., были обнаружены четыре статьи 1986–2002 гг., В которых сравнивались РКИ, спонсируемые и не спонсируемыми отраслью, и во всех статьях прослеживалась корреляция между спонсорством отрасли и положительными результатами исследования. Исследование 2004–2001 РКИ, опубликованное в ведущих медицинских и хирургических журналах, показало, что РКИ, финансируемые отраслью, «с большей вероятностью будут связаны со статистически значимыми про-отраслевыми результатами». Эти результаты были отражены в испытаниях в хирургии, где, хотя промышленное финансирование не повлияло на частоту прекращения испытаний, оно, однако, было связано с более низкими шансами публикации для завершенных испытаний. Одной из возможных причин про-отраслевых результатов опубликованных РКИ является предвзятость публикации. Другие авторы указали, что разные цели научных исследований и исследований, спонсируемых промышленностью, способствуют разнице. Коммерческие спонсоры могут быть более сосредоточены на проведении испытаний лекарств, которые уже показали себя многообещающими на ранних стадиях испытаний, и на воспроизведении предыдущих положительных результатов для выполнения нормативных требований для утверждения лекарств.

Этика

Если подрывные инновации в медицинских технологиях могут быть трудны с этической точки зрения в РКИ, если станет «очевидным», что контрольные субъекты имеют худшие результаты — либо из-за других вышеупомянутых тестов, либо в рамках первоначального фаза самого РКИ. С этической точки зрения может возникнуть необходимость преждевременно прервать рандомизированное контролируемое исследование, и получение этического одобрения (и согласия пациента) на отказ от нововведения в контрольной группе в будущих рандомизированных контролируемых исследованиях может оказаться невозможным.

Исторические контрольные испытания (HCT) используют данные предыдущих РКИ для уменьшения размера выборки; однако эти подходы неоднозначны в научном сообществе и требуют осторожного обращения.

В социальных науках

В связи с недавним появлением РКИ в социальных науках, их использование в социальных науках является спорным вопросом. Некоторые авторы, работающие в области медицины или здравоохранения, утверждали, что существующим исследованиям в ряде дисциплин социальных наук не хватает строгости и что их следует улучшить за счет более широкого использования рандомизированных контрольных испытаний.

Транспортная наука

Исследователи в области транспорта утверждают, что государственные расходы на такие программы, как планы школьных поездок, не могут быть оправданы, если их эффективность не будет продемонстрирована рандомизированными контролируемыми испытаниями. Грэм-Роу и его коллеги проанализировали 77 оценок транспортных вмешательств, обнаруженных в освещенных литературы, разделив их на 5 «уровней качества». Они пришли к выводу, что большинство исследований было низкого качества, и выступили за использование рандомизированных контролируемых исследований везде, где это возможно, в будущих исследованиях транспорта.

Доктор. Стив Мелия не согласился с этими выводами, утверждая, что утверждения о преимуществах рандомизированных контролируемых испытаний в установлении причинно-следственной связи и избежании предвзятости были преувеличены. Он предложил следующие восемь критериев для использования РКИ в контекстах, где вмешательства должны изменить человеческое поведение, чтобы быть эффективными:

Вмешательство:

1. не применялось ко всем членам уникальной группы людей (например, население всей страны, все сотрудники отдельной организации и т. д.)
2. Применяется в контексте или настройке, аналогичной той, которая применяется к контрольной группе
3. Может быть изолирована от других видов деятельности —И целью исследования является оценка этого изолированного эффекта
4. Имеет короткий промежуток времени между его реализацией и зрелостью его эффектов

И причинные механизмы:

2. либо известны исследователям, либо в противном случае можно протестировать все возможные альтернативы
3. Не задействовать существенные механизмы обратной связи между группой вмешательства и внешней средой
4. Иметь стабильную и предсказуемую связь с экзогенными факторами
5. Действовать в таким же образом, если бы контрольная группа и группа вмешательства были обратное

Международное развитие

РКИ в настоящее время используются рядом международных экспертов по развитию для измерения воздействия интервенций в области развития во всем мире. Экономисты по развитию в исследовательских организациях, включая Abdul Latif Jameel Poverty Action Lab (J-PAL) и Innovations for Poverty Action, использовали РКИ для измерения эффективности бедности, программы здравоохранения и образования в развивающихся странах.

Для некоторых экономистов-разработчиков главное преимущество использования РКИ по сравнению с другими методами исследования состоит в том, что рандомизация защищает от систематической ошибки отбора, проблемы, присутствующей во многих текущих исследованиях политики развития. В одном примечательном примере кластерного РКИ в области экономики развития Olken (2007) рандомизировал 608 деревень в Индонезии, в которых дороги собирались строить, на шесть групп (без аудита против аудита и без приглашений на встречи по подотчетности против приглашения на собрания по подотчетности или приглашения на собрания по подотчетности вместе с формами анонимных комментариев). Оценив «недостающие расходы» (показатель коррупции ), Олкен пришел к выводу, что государственные аудиты были более эффективными, чем «расширение участия в мониторинге на низовом уровне» в снижении коррупции. В целом в социальных науках важно учитывать как предполагаемые, так и непредвиденные последствия вмешательства для оценки политики.

Криминология

Обзор 2005 года выявил 83 рандомизированных эксперимента по криминологии, опубликованных в 1982–2004 годах, по сравнению с 35, опубликованными в 1957–1981 годах. Авторы классифицировали найденные исследования по пяти категориям: «полицейская деятельность», «предотвращение», «исправления», «суд» и «сообщество». Сосредоточившись только на программах оскорбительного поведения, Холлин (2008) утверждал, что РКИ может быть трудно реализовать (например, если РКИ требовало «вынесения приговоров, которые случайным образом распределяли бы нарушителей по программам») и, следовательно, что эксперименты с квазиэкспериментальным дизайном по-прежнему необходимы.

Образование

РКИ использовались при оценке ряда образовательных вмешательств. В период с 1980 по 2016 год было опубликовано более 1000 отчетов РКИ. Например, в исследовании 2009 года было рандомизировано 260 классных комнат учителей начальной школы, которые получали или не получали программу поведенческого скрининга, вмешательства в классе и обучения родителей, а затем измеряли поведенческую и академическую успеваемость их учеников. Другое исследование 2009 года рандомизировало классы для 678 детей первого класса, чтобы получить вмешательство, ориентированное на класс, вмешательство, ориентированное на родителей, или не вмешательство, а затем отслеживало их академические результаты до 19 лет.

Пробные рандомизированные контролируемые испытания, или моделирование с использованием кондитерских изделий, можно проводить в классе, чтобы научить студентов и медицинских работников принципам дизайна РКИ и критической оценки.

Критики

Обзор 10 наиболее цитируемых рандомизированных контролируемых исследований за 2017 г. распределение фоновых признаков, трудности с ослеплением, а также обсуждались другие предположения и ошибки, присущие рандомизированным контролируемым испытаниям. К ним относятся «ошибка оценки уникального периода времени», «предположение о том, что фоновые характеристики остаются неизменными», «ограничение среднего эффекта лечения», «простое лечение на индивидуальном уровне ограничения», «все предварительные условия полностью выполнены», «количественное ограничение переменной» и «ограничение только плацебо или обычным лечением».

См. также

• Разработка лекарств
• Проверка гипотез
• Оценка воздействия
• шкала Джадада
• Статистический вывод

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

• Bland M. Справочник программного обеспечения и услуг рандомизации. Йоркский университет, 2008 г. 19 марта.
• Эванс И., Торнтон Х., Чалмерс И. Тестирование лечения: лучшие исследования для лучшего здравоохранения. Лондон: Пинтер и Мартин, 2010. ISBN 978 -1-905177-35-6 .
• Гелбанд Х. Влияние рандомизированных клинических испытаний на политику в области здравоохранения и медицинскую практику: справочный документ. Вашингтон, округ Колумбия: Конгресс США, Офис o f Оценка технологий, 1983. (Отчет OTA-BP-H-22.)
• REFLECT (Рекомендации по отчетности для рандомизированных контролируемых исследований по безопасности жизни и безопасности пищевых продуктов) Заявление
• Wathen JK, Cook JD. Мощность и систематическая ошибка в адаптивно рандомизированных клинических испытаниях. М. Онкологический центр Д. Андерсона, Техасский университет, 2006 г. 12 июля.

Клиническое исследование лекарственного средства — системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека для оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Такие исследования проводятся в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями.

Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Существует несколько видов клинических исследований:

1. Пилотное исследование
2. Рандомизированное клиническое исследование
3. Контролируемое и неконтролируемое
4. Параллельные и перекрестные исследования
5. Открытые и слепые исследования
6. Перспективное
7. Одноцентровое и многоцентровое
8. Когортное
9. Исследование случай-контроль

При этом, все клинические исследования классифицируются по определенным признакам: цели, продолжительности времени, по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента и др.

Исследования по цели:
— профилактические исследования — поиск наилучших способов предупреждения заболеваний у людей, которые никогда ими не страдали, либо предупреждение рецидивов заболевания у пациентов;

— скрининговые исследования — поиск наилучших способов выявления определённых заболеваний или состояний;

— диагностические исследования — поиск способов диагностики определённого заболевания или состояния;

— терапевтические исследования проводятся, чтобы изучить эффективность и безопасность экспериментальных препаратов, новых комбинаций препаратов или новых методов в хирургии или лучевой терапии;

— исследования качества жизни проводятся, чтобы изучить способы повышения качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями;

— программы расширенного доступа (по исключительным обстоятельствам предполагают использование экспериментального препарата у пациентов с серьёзными или угрожающими жизни заболеваниями, которые не могут быть включены в клиническое исследование, поскольку не соответствуют критериям включения.


Исследования по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента (в стандартные процедуры обследования и лечения больного):

— обсервационное (наблюдательное) исследование — клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно;

— неинтервенционное исследование (“исследование без вмешательства”) — исследование, в котором лекарственное средство назначается обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию.

— интервенционное исследование — исследование новых, незарегистрированных лекарственных препаратов, иммунобиологических средств, медицинской техники либо исследование, в котором лекарственные препараты, иммунобиологические средства, медицинская техника назначаются или применяются способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции (будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый путь введения, новый способ применения или же новая категория пациентов).

Исследования по промежутку времени наблюдения:

— ретроспективное (историческое) исследование – исследование, при котором изучаются исходы проведенных ранее клинических испытаний или исследований, то есть исходы уже наступили дотого, как начато исследование. Исследователь просматривает медицинскую документацию и подбирает по определенным критериям пациентов с целью изучения результатов лечения.

— проспективное исследование- исследование, в котором пациенты набираются в соответствие с критериями, изложенными в протоколе исследования.
Пациенты получают исследуемый препарат, и наблюдаются в течение какого-то времени. Формирование групп, получающих или не получающих исследуемое лекарственное средство, происходит до того, как фиксируются результаты. Большинство клинических исследований являются проспективными.


Исследования по длительности:
— одномоментное исследование — рассматривается влияние факторов риска на популяцию и/или распространенность в ней заболевания (состояния) в определенный момент времени.
— продолжительные (продольные) — сбор данных несколько раз на протяжении длительного периода.
— лонгитудинальное исследование — продолжительное клиническое исследование, при котором ведется длительное периодическое наблюдение над одними и теми же лицами.

Исследования по месту проведения:
— международное исследование — исследование, которое проводится в нескольких странах;
— многоцентровое исследование -исследование, проводящееся в соответствии с единым протоколом в нескольких исследовательских центрах;
— метаанализ — данные разных исследований по одной теме обобщаются.

Исследования по степени случайности осуществления эксперимента:
— рандомизированные – когда после подписания согласия на эксперимент участники (ученые и исследуемые) тянут жребий — кому какой вид или часть эксперимента проводить.
— не рандомизированные. На данный момент серьезно в научном мире не воспринимаются. Участники могут сознательно или несознательно сговориться и саботировать результаты.

Исследования по информированности участников о течении процесса исследования:

Слепое или замаскированное исследование — информация о том, к какой группе – экспериментальной или контрольной отсутствует.
Замаскированные исследования применяются для устранения систематических ошибок в клинических исследованиях.

Исследования по эффективности полученных результатов:
— прямые — точно приводят к улучшению жизни пациента. К прямым критериям эффективности относят выздоровление, снижение летальности и осложнений, сокращение срока госпитализации, улучшение качества жизни;
— косвенные (суррогатные) — приводят к нормализации какого-нибудь медицинского показателя (например – артериального давления), который, теоретически, должен улучшать жизнь пациента.

Все исследования делятся на три класса.
I классу исследований относится “Золотой стандарт” — рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе мета-анализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.
К II классу относятся хорошо спланированные открытые экспериментальные исследования, обсервационные проспективные и ретроспективные, которые при известной доле критичности результаты этих испытаний могут применяться в практике.
К III классу — исследования, в организации которых допущены значительные ошибки, описание случаев и серии случаев. Они, как и индивидуальный врачебный опыт, мнение экспертов или “авторитетов” рассматриваются как не имеющие достаточной научной основы.


Также у клинические испытания разделяются по их дизайну. Их можно классифицировать следующим образом:
* В зависимости от метода, который используется для распределения участников в группы лечения и контрольные группы (нерандомизированные и рандомизированные контролируемые испытания).
* В зависимости от осведомленности участников или исследователей (или обоих) относительно того, в какую группу распределены участники (простые или двойные слепые исследования).
* В зависимости от предполагаемой степени различий между группами лечения и контрольными группами (испытания для подтверждения большей или не меньшей эффективности).

В нерандомизированных контролируемых клинических испытаниях исследователь распределяет участников в группы лечения и контрольные группы. В этих испытаниях контрольные группы могут быть параллельными или историческими. В случае использования исторического контроля все пациенты в испытании получают исследуемый лекарственный препарат; результаты сравниваются с предыдущим состоянием пациента (например, у пациента с хроническим заболеванием) или с контрольной группой предыдущего исследования.


В рандомизированных контролируемых испытаниях участников испытания случайным образом распределяют в группы лечения или контрольные группы. Процесс случайного распределения участников испытания в группы лечения или контрольные группы называется «рандомизация». Для рандомизации используются разные методы (закрытые конверты, последовательность, созданная компьютером, случайные числа). Для рандомизации необходимы два компонента: создание случайной последовательности и применение случайной последовательности, желательно так, чтобы участникам не была известна эта последовательность. Рандомизация избавляет от потенциальных систематических ошибок.


Дизайны сравнительных клинических испытаний
Существует несколько разных типов сравнительных испытаний:
* Большей эффективности — чтобы подтвердить, что исследуемый лекарственный препарат лучше, чем контроль.
* Эквивалентности — чтобы подтвердить, что показатель конечной точки не отличается (не лучше, не хуже) от контроля.
* Не меньшей эффективности — чтобы подтвердить, что исследуемый лекарственный препарат не хуже, чем контроль.
* Испытания для выявления зависимости эффекта от дозы, чтобы определить показатели для разных доз, в том числе начальной дозы и максимальной дозы.

Источники:

https://www.medtran.ru/rus/trials/clinicaltrials.htm

https://studopedia.su/20_72192_vidi-klinicheskih-issledovaniy.html

https://www.eupati.eu/ru/клинические-исследования-и-испытани/дизайны-клинических-испытаний/

1. Систематическая ошибка. Оценка риска систематической ошибки в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании

Горбатенко В.С
к.м.н. доцент кафедры клинической фармакологии ВолгГМУ

2. Два вопроса после прочтения статьи

Могу ли я доверять выводам и результатам полученным в
публикации?
Могу ли я применить эти данные в своей практике и
помочь своим пациентам?

3. Выбор больных

Критерии включения в исследование
Критерии исключения из исследования
Информированное согласие на участие в исследовании

4. Внешняя валидность и случайные ошибки

Случайная ошибка (random error) исследования – это исключительно случайное
расхождение между результатами измерения, какого-либо явления в конкретном
выборочном исследовании и истинной величиной этого явления. Случайная ошибка в
отдельном исследовании может отклонить результат от истины с одинаковой
вероятностью в сторону заниженной или завышенной оценки. В отличие от случайной
ошибки, систематическая ошибка (см. следующий раздел) смещает результат
исследования обязательно либо в одну, либо другую сторону от истинного значения.
Если бы существовали только случайные ошибки, то, несмотря на возможное различие
результатов, полученных на небольших выборках, среднее значение серии исследований
достаточно надежно соответствовало бы истинному значению измеряемого явления
В более масштабных исследованиях возможно погашение случайных ошибок, и его
результат приближаются к наиболее оптимальному

5. Предотвращение случайных ошибок

Основной способ уменьшения случайной ошибки – составление
репрезентативной выборки, как по объему, так и по признакам
популяции. Полностью исключить случайную ошибку невозможно, но
следует ее минимизировать, тщательно продумывая всю организацию
предстоящего исследования, не изменяя «на ходу», установленные
правила его проведения.

6. Могу ли я доверять выводам и результатам полученным в публикации?

Систематическая ошибка, или смешение (systematic error, bias) –
это непреднамеренное, но регулярное, неслучайное,
однонаправленное отклонение результатов измерения от
истинного значения.
Изучаемая популяция
Истинное
значение
измеряемого
явления
Смещенный
результат
выборочного
исследования

7. Виды систематических ошибок (СО) в РКИ

смещение, обусловленное отбором (selection bias)
смещение, обусловленное вниманием (performance bias)
смещение, обусловленное неправильной оценкой (detection bias)
смещение, обусловленное выбыванием участников (attrition bias)
смещение, обусловленное выборочным представлением результатов
(reporting bias)
Смещение, обусловленное влиянием вмешивающихся факторов и
модификатов эффекта (Confounding bias vs Effect modification)

8. Возникновение систематической ошибки в исследовании

Систематические ошибки
Пациенты
Исследуемая
группа
Контрольная
группа
Оценка исхода
СО, обусловленная отбором
СО, обусловленная вниманием
СО, обусловленная неправильной
оценкой
СО, обусловленная выбыванием
участников
Публикация
СО, обусловленная выборочным
представлением результатов

9. Смещение, обусловленное отбором

Участники включаются или не включаются в исследование на основании
характеристик, связанных с фактором риска:
Не включаются пациенты оперированные экстренно
Не включаются пожилые пациенты (проблемы согласия)
Смещение, обусловленное отбором подразумевает отличие пациентов в
выборке от пациентов целевой популяции.
Худшим примером такой СО является использование разных принципов
отбора для пациентов исследуемой и контрольной группы.
Качественно проведенная рандомизация и сокрытие рандомизации
предотвращают появление такого вида СО. Однако такой вид СО достаточно
часто встречается в обсервационных исследованиях.

10. Смещение, обусловленное отбором

Смещение, обусловленное
отбором
Метод рандомизации
Сокрытие
рандомизационной
последовательности

11. Метод рандомизации

Низкий риск
Высокий риск
таблицы случайных чисел
даты рождения или даты включения в
испытание или номера медицинской
карты
случайной последовательности чисел,
генерируемой компьютером
мнения клинического врача
тасования карт или конвертов
предпочтения пациента
выбрасывания жребия или монеты
результатов лабораторных и других
тестов
бросания игральных костей
доступности медицинского
воздействия
принцип минимизации

12. Метод рандомизации

Неопределенный риск выставляется в следующих ситуациях
Рандомизация заявлена, нет описания процесса
Недостаточно полное описание процесса
Заявлена блоковая рандомизация, однако нет данных как проводился
выбор блока (таблица случайных чисел, компьютерная рандомизация)

13. Сокрытие рандомизационной последовательности

Низкий риск
Высокий риск
централизованное распределение (по
телефону, через интернет или
выполняемое независимой
исследовательской организацией)
общедоступную рандомизационную
последовательность (например,
легкодоступный список случайных
чисел);
идентичные контейнеры для всех
сравниваемых веществ
непронумерованные, незапечатанные
или прозрачные конверты;
запечатанные конверты
другой метод, который с очевидностью
не позволяет скрыть
последовательность распределения

14. Смещение, обусловленное вниманием

Данная систематическая ошибка возникает в связи с повышенным
вниманием к исследуемой группе по сравнению с контрольной.
Механизм возникновения данной СО связан с Хоторнским эффектом.
Пациенты из экспериментальной группы и лечащий персонал знают, и
в связи с этим меняют свое поведение. Врачи чаще осматривают
пациентов и уделяют больше внимания на визитах. Пациенты
обращают внимания на самые незначительные изменения в своем
состоянии.

15. Кого ослепляют?

В публикации отсутствуют четко сформулированное
ослепления пациентов, персонала, лиц оценивающих исходы
описания
Вероятное ослепление
Вероятно ослепление отсутствует
Плацебо-контролируемое
исследование
Активный контроль сравнение двух
препаратов.
Нет указания на то, что пациент
получает 2 препарата. No mention
double dummy.
Активный контроль сравнение двух
препаратов. Пациент получает сразу
два препарата одновременно. Double
dummy design.
Исследование нелекарственных
методов лечения

16. Ослепление с помощью плацебо (double dummy)

Основная группа
Группа контроля
Пациент получает таблетку
тофацитиниба + плацебо в форме
метотрексата
Пациент получает таблетку
метотрексата + плацебо в форме
тофацитиниба
Таблетки приходят централизовано в контейнерах (таблетницах) персонально
для каждого пациента
Тофацитиниб + плацебо в форме Плацебо в форме + Метотрексат
Метотрексата тофацитиниба

17. Виды ослепления

Кто знает о
лечении
Открытое
Пациент
Врач
Статистика
Да
Да
Да
Простой слепой
дизайн
Двойной слепой
дизайн
Тройной слепой
дизайн
Нет
Да
Да
Нет
Нет
Да
Нет
Нет
Нет

18. Смещение, обусловленное неправильной оценкой

Кто оценивает исход?
Пациент
Медик
Другие лица
Есть ли ослепление при оценке исхода?
Процедура ослепления эффективна?
Сам исход является объективным или субъективным?

19. Смещение, обусловленное неправильной оценкой

Низкий риск
Высокий риск
Ослепление было заявлено, нет Отсутствие ослепления, исход субъективный
оснований предполагать, что оно
могло быть нарушено
Отсутствие ослепление не могло ослепление» было заявлено, но есть основания
повлиять на оценку исхода предполагать, что оно могло быть нарушено
(изучаемый исход объективный)
(например, исследователи не предупредили
пациентов, знающих о проводимом им
вмешательстве,
о
неразглашении
этой
информации лицам, оценивающим эффект;
лечение и оценка эффекта проводились одним и
тем же врачом, который мог догадаться о
производимом пациенту вмешательстве в
процессе лечения

20. Смещение, обусловленное неправильной оценкой

21. Смещение, обусловленное неправильной оценкой

22. Смещение, обусловленное выбыванием участников

Сколько пропусков данных об исходах в каждой группе?
Какие причины выбывания пациентов из исследования в каждой
группе?
Как восполнялась потеря данных?

23. Смещение, обусловленное выбыванием участников

Низкий риск
Высокий риск
Отсутствуют потерянные данные
доля пропусков в данных об исходах
составляет более 20%;
Возникновение пропусков в данных об
исходах скорее всего не связано с
эффектом вмешательства
доля пропусков в данных об исходах не
превышает 20%, но был использован
неадекватный метод
восстановления пропущенных данных
Доля пропусков в данных об исходах не
превышает 20%, и при этом пропуски
равномерно
распределены между группами сравнения
пропуски в данных об исходах скорее
всего связаны с эффектом вмешательства,
которое привело к
неравномерному распределению
пропусков данных
Адекватный метод восстановления
пропущенных данных (использование
информации, полученной при
последнем визите пациента)

24. Смещение, обусловленное выбыванием участников

25. Смещение, обусловленное выбыванием участников

26. Смещение, обусловленное выборочным представлением результатов

Низкий риск
Высокий риск
есть информация о том, какие исходы были
запланированы для изучения в
исследовании (например, в протоколе
исследования, в регистрах клинических
исследований, в предварительных
публикациях и т. п.), и результаты по всем
заявленным исходам были представлены в
отчетах об исследовании
представлены результаты
дополнительных основных исходов,
которые не были заявлены до начала
исследования (исключая случаи, когда их
включение в исследование было
обоснованным, например
при появлении непредвиденного
побочного эффекта);
нет информации о том, какие исходы были
запланированы для изучения в
исследовании, но в отчетах об исследовании
ясно указано, что были приведены
результаты по всем заявленным в протоколе
исходам
результаты по основным исходам
получены на основании незаявленных
методов измерения и анализа
данных (например, на основании лишь
части оценочной шкалы и т. п.);
представлены результаты не по всем
основным исходам заявленным до начала
исследования

27. Смещение, обусловленное влиянием вмешивающихся факторов

Другие возможные источники систематических ошибок, например:
конфликт интересов
сложный дизайн исследования (более двух групп сравнения,
перекрестный план, последовательный план и т. д.);
отклонение от протокола исследования, противоречащее стандартам
надлежащей клинической практики (GCP – good clinical practice);
недостаточная длительность исследования для оценки заявленных в
протоколе клинических исходов;
малый размер выборки (менее 20 наблюдений хотя бы в одной из
групп).

28. Инструменты для контроля систематических ошибок

СО, обусловленная отбором
Рандомизация
Сокрытие рандомизации
СО, обусловленная вниманием
Ослепление участников и персонала
СО, обусловленная неправильной
оценкой
Ослепление лиц, оценивающих
вмешательство
СО, обусловленная выбыванием
участников
Оценка полноты данных об исходах
СО, обусловленная выборочным
представлением результатов
СО, обусловленная влиянием
вмешивающихся факторов
Соответствие заявленным данным в
протоколе
Другие источники СО

29. Валидированный опросник Cochrane

30. Оценка риска систематической ошибки в РКИ тофацитиниба

31. Метод рандомизация и сокрытие последовательности

32. Ослепление в рамках исследования

33. Выбывание пациентов

34. Интерпретация результатов

Высокий риск систематической ошибки, хотя бы в одном домене
говорит о высоком риске СО во всем исследовании.

35. Выводы

1.
2.
3.
4.
Систематическая ошибка может изменить эффект вмешательства и
окажет влияние на итоговые результаты.
Кокрановский опросник – это лишь инструмент для оценки риска
систематической
ошибки.
Он
используется
кокрановским
сотрудничеством для оценки РКИ перед включением в мета-анализ.
Высокий риск систематической ошибки не означает, что препарат
плохой или совсем не работает. Однако, эффективность и безопасность
в реальной клинической практике могут быть иными.
Перед началом своего исследования стоит ознакомится с лучшими и
худшими практиками в своем направлении и не совершать ошибок.