Случайные и систематические ошибки рки

Оценка
эффективности и безопасности
профилактических и лекарственных

препаратов

Цель
занятия: освоение
основных подходов к оценке эффективности
и безопасности лекарственных и
профилактических препаратов. В
результате изучения темы студенты
должны знать:

• определение
экспериментальных аналитических
эпидемиологических ис­следований,
их предназначение;

• определение
РКИ (рандомизированное клиническое
исследование);

• цели,
фазы, принципы организации РКП;

• случайные
и систематические ошибки РКИ;

• основные
стандарты проведения РКИ;

• основные
показатели оценки эффективности и
безопасности лекарс­твенных и
профилактических препаратов.

В
результате изучения темы студенты
должны уметь:

• оценивать
правильность организации и проведения
РКИ;

• выявлять
источники ошибок проведенных РКИ;

• проводить
оценку статистической и клинической
значимости результа­тов РКИ.

САМОПОДГОТОВКА
К ЗАНЯТИЮ

Готовясь
к занятию, студенты самостоятельно
изучают рекомендован­ную литературу
и приведенный в главе информационный
материал.

Вопросы
для самоподготовки

1.
Определение РКИ.

2.
Цели РКИ.

3.
Фазы РКИ, их особенности.

4.
Случайные и систематические ошибки.

5.
Основные этапы, особенности и трудности
организации РКИ.

6.
Основные показатели для оценки результатов
исследования.

7.
Критерии оценки клинической значимости
результатов.

8.
Основные показатели для оценки побочных
эффектов вмешательства.

9.
Международные и Российские стандарты
организации РКИ.

10.
Принципы качественных клинических
испытаний.

11.
Основные документы для проведения РКИ.

12.
Этический аспект проведения РКИ.

Контроль
самоподготовки

Выполните
предложенные задания.

Задача
1. Пациенты с тяжелым хроническим зудом
участвовали в ис­пытании лекарственных
средств (ЛС), купирующих зуд. В течение
каж­дой из трех недель в случайной
последовательности 48 пациентов по­лучали
либо ципрогептадин, либо тримепразин,
либо плацебо. Кроме того, в графике
приема препаратов и плацебо был сделан
(также в слу­чайном порядке) однонедельный
перерыв. Пациенты не знали? г какой
группе они принадлежат. Результаты
оценивали и представляли в бал­лах
выраженности зуда: чем выше балл, тем
сильнее зуд. Полученные средние значения
были следующими: ципрогептадин —
28
баллов, три-мепразина —
35
баллов, плацебо —
30
баллов, отсутствие лечения — 50 баллов.

• Сделайте
предварительный вывод об эффективности
каждого вмеша­тельства.

• Укажите
причины, повлиявшие на результат.

Задача
2. Чтобы выяснить, предотвращает ли прием
пропранолола пов­торный инфаркт
миокарда, провели двойное слепое
рандомизированное испытание. После его
окончания, но до раскрытия кодов,
пациентов и ме­дицинский персонал
попросили отгадать, какой препарат был
применен. Среди пациентов 79,9% правильно
отгадали пропранолол и 57,2% —
пла­цебо.
Врачи и медицинские сестры показали
аналогичный результат.

• Оцените,
каким образом данная ситуация может
повлиять на получен­ный результат.

ИНФОРМАЦИОННЫЙ
МАТЕРИАЛ

Значительные
успехи в выяснении причин возникновения
и рас­пространения болезней послужили
основой разработки новых спосо­бов
их диагностики, лечения и профилактики,
многие из них обеспе­чили снижение
заболеваемости, прежде всего, инфекционной.
Все это способствовало укреплению
эмпирического подхода в медицине.
Осо­бенность подхода — ориентация
на непосредственное изучение явлений.
В качестве методов используют реальное
наблюдение. Только такой под­ход, по
мнению большинства ученых, в значительной
степени гарантиро­вал эффективность
применяемых способов диагностики,
лечения и про­филактики болезней.
Преобладание в медицине эмпирического
подхода привело к тому, что практически
до середины XX в. суждение об эффек­тивности
методов диагностики и способов лечения
больных было ос­новано главным образом
наличном опыте, опыте данного коллектива
и мнении авторитета.

Вместе
с тем, еще в XV—XVI вв. некоторые ученые
полагали, что по­тенциальная
эффективность способов лечения и
профилактики болезней, хотя и
соответствующих эмпирическим
представлениям, должна быть обязательно
оценена в эксперименте. Эксперимент
(опыт)
— общенауч­ный метод проверки
причинно-следственных гипотез с помощью
конт­ролируемого вмешательства в
естественное течение изучаемого явления.
Цель эпидемиологических экспериментальных
исследований — оценка потенциальной
и реальной эффективности и безопасности
профилакти­ческих и лекарственных
средств, способов и схем лечения,
диагностики и профилактики болезней.

Классификация
экспериментальных эпидемиологических
исследований.

•
Рандомизированноеклиническоеисследование(РКИ):о1хенкап<утен1хпшьной
эффективности
и безопасности иммунобиологических
препаратов и ЛС.

• Рандомизированное
полевое исследование: оценка
потенциальной эф­фективности и
безопасности иммунобиологических
препаратов.

• Сплошное
полевое исследование: оценка
реальной эффективности и бе­зопасности
иммунобиологических препаратов и ЛС.

До
появления на аптечных полках
фармацевтический продукт прохо­дит
серьезные испытания. В мире принята
следующая практика: сначала эти испытания
проводят в рамках доклинической стадии
(preclinical
phase),
подразумевающей
разработку препарата в научных центрах
и лаборато­риях. Обычно организации,
разрабатывающие новые препараты,
назы­вают организациями исследования
и развития (Research
and
Development).
В
крупных фармацевтических компаниях
существуют отделы исследо­ваний и
развития (Research
and
Development
Departments).
Однако
немало и мелких компаний, разрабатывающих
3—4 новых препарата или даже всего один
препарат. Часто финансирование таких
компаний обеспе­чено выпуском акций,
под которые мобилизуют средства для
проведе­ния исследований. По завершении
доклинической фазы такие Research
and
Development
компании
могут продать свою формулу крупным
фарма­цевтическим фирмам или начать
проведение клинических исследований
(КИ) самостоятельно. Как правило, у них
нет ни опыта, ни возможности вести КИ,
тогда они начинают сотрудничество с
контрактными исследо­вательскими
организациями {Contract
Research
Organizations).

Стадии
разработки препарата

• Разработка
формулы (Development
of
a
Compound).
В
исследователь­ских лабораториях
разрабатывают концепцию нового продукта.
Ха­рактеристики продукта должны быть
направлены на положительное воздействие
на нежелательные патологические
состояния пациента или на замедление
/предотвращение их развития.

• Доклинические
испытания (Preclinical
Testing).
Для
того чтобы дока­зать отсутствие у
продукта каких-либо побочных эффектов
и его эф­фективность в заявленной
области медицины, проводят испытание
на животных (мышах, крысах, собаках и
обезьянах). Это доклиничес­кий этап
исследования. Цель этапа — доказать,
что продукт не обла­дает канцерогенным,
мутагенным, тератогенным действием.
Также доклиническое исследование
позволяет понять взаимодействие
про­дукта с организмом. Как только
фармацевтическая компания дока­зывает
безопасность продукта и возможную
эффективность в испы­тании на животных,
она передает эту информацию регулирующим
органам государства (в России это
Государственный фармакологи­ческий
комитет Минздрава РФ). Результат этого
обращения — офи­циальное разрешение
на начало КИ.

• Клиническое
исследование (Clinical
Trials/Studies
in
Humans).
Его
про­водят уже на людях. КИ лекарственного
средства — процесс дли­тельный, он
может занять несколько лет. В каждую
последующую фазу вовлекают все больше
и больше испытуемых. Выделяют три фазы
исследования. Существует и четвертая,
постмаркетинговая (пострегистрационная),
фаза, когда за действием продукта
наблю­дают уже после его выхода на
рынок лекарственных (профилакти­ческих)
средств. Чтобы обеспечить безопасность
и эффективность продукта,
компания-производитель обязана
анализировать резуль­таты каждой
фазы.

Фазы
испытаний иммунобиологических препаратов

• /фаза.
Лабораторные
испытания вакцин — доклиническое
изучение на лабораторных животных
токсичности и безопасности, физических
свойств, химического состава препарата.
Изучение иммуногенности на лабораторных
животных. Определение концентрации
антигена.

•//
фаза. Ограниченные
исследования на иммуногенность и
безопас­ность. Определение правильной
концентрации антигена, числа ком­понентов
вакцины, техники изготовления, эффекта
последующих доз и основных побочных
реакций. Окончательный выбор типа
вакцины для проведения третьей фазы
(РКИ). Исследование проводят только
после положительного заключения
этического комитета, национального
органа контроля медико-биологических
препаратов на добровольцах.

•III
фаза. Широкомасштабные
испытания вакцин на здоровых паци­ентах
(тысячи добровольцев). Определение
эффективности вакцины и побочных
реакций; длительности наблюдения (обычно
1—2 года, но не менее 6 мес). Измерение
эффективности, установление частоты и
типов побочных реакций (рандомизированное
полевое исследование).

• VIфаза.
Постлицензионный
контроль качества вакцин. Продолжение
исследования частоты и силы побочных
реакций, реальной эффектив­ности в
полевом опыте (сплошное полевое
исследование).

Фазы
клинических испытаний лекарственных
средств

• 1фаза.
Новый
продукт впервые испытывают на людях.
Цели этой фазы исследования связаны с
безопасностью продукта. Обычно при­влекают
от 20 до 100 здоровых волонтеров (добровольцев)
и госпита­лизируют в специальный
центр. Если испытание на здоровых
добро­вольцах невозможно (ЛС для
лечения онкологических заболеваний,
СПИДа и др.) или бессмысленно, то можно
получить разрешение на проведение
первой фазы исследования на пациентах
с опреде­ленным патологическим
состоянием. Как правило, здоровые
волон­теры получают вознаграждение.
Чаще всего добровольцы — мужчины и
женщины 25—30 лет (женщины не беременные
и не кормящие); если препарат рассчитан
на применение в педиатрии, то на более
поз­дних стадиях могут участвовать
дети (нерандомизированное КИ). //
фаза. Оценивают
эффективность и безопасность препарата
у па­циентов с заболеванием, для
лечения которого он и был разрабо­тан.
Часто это плацебо-контролируемые
исследования. Иногда эту фазу КИ разделяют
еще на две фазы. Цель первой из них —
оценка краткосрочной безопасности ЛС.
Второй — доказательство клини-

ческой
эффективности ЛС и определение
терапевтического уровня дозирования
при испытании на группе пациентов. Число
пациентов на этом этапе варьирует от
40 до 300 и зависит от размера ожидае­мого
эффекта. Если планируемый эффект
значителен, достаточно небольшого числа
пациентов, чтобы доказать статистическую
значи­мость эксперимента. С другой
стороны, если эффект выражен в
не­достаточной степени, пациентов
необходимо гораздо больше (ран­домизированное
или нерандомизированное КИ).

•///
фаза. Л
С испытывают на больших группах пациентов
(сотни чело­век) разного возраста, с
различной сопутствующей патологией, в
мно­гочисленных научно-исследовательских
центрах различных стран. Исследования
этой фазы часто бывают рандомизированными
конт­ролируемыми. В них изучают все
аспекты лечения, включая оценку показателя
«риск/польза». На основании результатов
КИ Государс­твенный фармакологический
комитет Минздрава РФ принимает ре­шение
о регистрации или отказе в регистрации
ЛС (РКИ).

• VI
фаза. Наступает
после того, как Л С получил разрешение
к приме­нению. Эту фазу часто называют
постмаркетинговой (пострегистраци­онной).
Цель исследований — выявление отличий
нового ЛС от дру­гих препаратов в
данной фармакологической группе,
сравнение его эффективности с аналогами,
уже реализуемыми на рынке, демонс­трация
пользы сточки зрения экономики
здравоохранения, а также выявление и
определение ранее неизвестных или
неправильно опре­деленных побочных
эффектов и факторов риска. В результате
безо­пасность и эффективность ЛС
могут быть периодически пересмотрены
в соответствии с новыми клиническими
данными по его применению
(сплошное/рандомизированное
клиническое/полевое исследование).

Критерии
включения и исключения

• Критерии
включения пациентов
(обследуемых). Необходимы для опи­сания
популяции (генеральной совокупности),
которой соответствуют включенные в
исследование пациенты.

• Критерии
исключения. Необходимы
для создания однородной вы­борки,
т.е. меньшей вариабельности переменных
в исходном состо­янии и в оценке
величины эффекта вмешательства. Из
числа участ­ников КИ исключаютлица
с тяжелыми сопутствующими болезнями,
состоянием, угрожающим жизни или мешающим
выполнять условия эксперимента (например,
с деменцией). Таким образом статистичес­кая
чувствительность эксперимента растет.

Согласие
участников

В
идеале все пациенты, подходящие под
критерии включения, должны участвовать
в испытании. На практике же не все
пациенты дают согласие. Одни могут
предпочесть какой-либо из испытываемых
мето­дов лечения и не желают предоставлять
его выбор случаю. Другие в прин­ципе
не хотят быть объектом исследования
или избирают иной способ лечения. Таких
пациентов в исследование не включают.
Необходимо, чтобы отклик (response
rate),
т.е.
доля людей, откликнувшихся на про­сьбу
участвовать в исследовании, был достаточно
высок, не менее 80%. Пациенты будут
следовать рекомендациям в зависимости
от приемле­мости исследования.
Результаты лечения таких пациентов
выше и не за­висимы от лечения.
Испытуемые, активно выбирающие некоторый
ме­тод лечения, лечатся старательнее,
правильнее выполняют назначения. Это
свойство людей называют аккуратностью
или исполнительностью, но чаще —
комплайенс.

Планирование
количества участников

Количество
включенных в эксперимент пациентов
(размер выборки) должно быть обосновано,
при этом исходят из:

• предполагаемого
уровня эффективности;

• структуры
исследования;

• заранее
установленного порога статистической
значимости обнару­жения эффекта.

• распространенности
заболевания.

При
планировании исследования рассчитывают,
чтобы количество пациентов было
достаточным для обнаружения предполагаемого
эф­фекта. Вычисления довольно сложны,
их выполняют с помощью статис­тических
программ.

Рандомизация
—
случайное
распределение пациентов по группам. Ее
цель — минимальные различия между
группами, по всем признакам но­сящим
случайный, а не преднамеренный характер.
Из принципа случай­ного комплектования
групп исходит методология статистического
ана­лиза данных: различия групп по
определению случайны.

Рандомизацию
проводят разными способами: использование
таблиц случайных чисел, компьютерных
программ. Иногда рандомизацию под­меняют
псевдорандомизацией (распределение в
группы по первой букве имени, дате
рождения, номеру медицинской карты, дню
недели поступ­ления в клинику и т.д.).
Ее применение может повлиять на
правильность формирования выборки и,
соответственно, на оценку результатов.
Самое

неблагоприятное
следствие псевдорандомизации — будет
известна при­надлежность каждого
пациента к конкретной группе (основной
или кон­трольной). Таким образом, не
будет выполнено главное условие
рандо­мизации — сокрытие ее результатов;
не будет реализована важнейшая ее
функция — обеспечение слепого характера
исследования. В исследова­ниях, где
не были приняты меры по сокрытию
результатов рандомизации или сокрытие
было недостаточным, оценка эффективности
вмешатель­ства оказалась завышена
примерно на 25 %. Для обеспечения сокрытия
принимают надежные технические меры
(например, после регистрации пациента,
давшего согласие на испытание, информацию
о нем заносят в БД организатора
исследования).

Плацебо

При
оценке эффективности нового препарата
возникает вопрос о его действенности,
т. е. способности уменьшить вероятность
развития небла­гоприятных исходов
по сравнению с отсутствием вмешательства.
В кон­трольной группе отсутствие
вмешательства может быть психологически
неприемлемо для пациентов, приводя к
неисполнению ими режима ис­пытания.
Больные, оставшиеся без лечения, переходят
на самолечение. Именно поэтому пациентам
контрольной группы дают вещество
(прово­дят процедуры), неотличимое от
активного вмешательства. Обычно пла­цебо
— это лекарственная форма, лишенная
активного компонента, на­пример
таблетированная форма, идентичная
активной по цвету, форме, но содержащая
только индифферентное вещество —
каолин, крахмал, для инъекционных форм
— изотонический раствор хлорида натрия.
При­менение плацебо не всегда возможно,
а иногда и неэтично, например, когда
больных недопустимо лишать эффективного
лечения. Тогда кон­трольной группе
назначают стандартное лечение и плацебо,
а основной группе — стандартное лечение
и исследуемый препарат. Действенность
нового ЛС легче показать в сравнении с
плацебо, при сравнении с уже существующим
ЛС надо доказать больший или такой же
эффект нового препарата.

Полагают,
что применение плацебо дает положительный
эффект, «эф­фект плацебо». Благоприятный
эффект плацебо связан с его психоло­гическим
действием на больного. Плацебо оказывает
незначительное влияние только на исходы,
отражающие субъективное состояние
боль­ного (качество сна, интенсивность
боли). На клинически важные исходы прием
плацебо не влияет (продолжительность
жизни, длительность ре­миссии,
функциональный дефект и т.д.).

Слепой
метод

Главное
условие правильности организации
испытания — «ослепле­ние» участников,
т. е. сокрытие принадлежности каждого
из них к конт­рольной или основной
группе. Это необходимо для предотвращения
сис­тематических ошибок. Иногда вместо
«ослепление» применяют термин
«маскирование».

• «Слепое
испытание» — если лечение известно
исследователю, но не­известно пациенту.

• «Двойное
слепое испытание» — если о принадлежности
каждого паци­ента к конкретной группе
не известно ни пациенту, ни исследователю.

• «Тройные
слепые испытания» — если результат
рандомизации скрыт не только от пациента
и исследователя, но и от статистика,
анализи­рующего данные.

• «Четверное
испытание» — если привлекают второго
исследователя для оценки эффективности
ЛС у пациентов при сокрытии от него
ре­зультатов рандомизации.

• Открытые
РКИ — если результат рандомизации не
скрывают.

Особенности
организации и проведения экспериментальных
исследований

Неконтролируемый
эксперимент

Неконтролируемый
эксперимент в виде наблюдения за
результатами вмешательства — самый
простой вид эксперимента. Он дает
достаточные основания для оценки
вмешательства только если размер эффекта
огро­мен. Так, хинин при малярии и
нитроглицерин при стенокардии
демонс­трируют замечательный эффект,
не требующий дальнейшей проверки. За
редкими исключениями медицинские
вмешательства незначительно влияют на
исход болезни. Поэтому эффект легко не
заметить, если про­водить неконтролируемый
эксперимент и так же легко обнаружить
эф­фект там, где его нет.

Испытание
в параллельных группах

Простейший
случай КИ — сравнение результатов
вмешательства в двух группах, контрольной
и основной. Пациенты основной группы
получают исследуемый препарат, а
контрольной — плацебо (рис. 4-1). Такую
методику обозначают как проспективное
исследование с вмеша­тельством и с
параллельным контролем.

Рис.
4-1. Схема
испытания в параллельных группах с
независимыми выборками

Это
схема испытания (рис. 4-2), при которой
каждому пациенту в од­ной группе
соответствует парный пациент в другой.
Парой может быть пациент, подобранный,
к примеру, по полу и равному возрасту.
После подбора пары проводят рандомизацию:
один пациент из пары получает изучаемое
лечение, второй — плацебо.

Рис.
4-2. Схема
испытания в параллельных группах с
подбором пар

Перекрестное
испытание

Чтобы
максимально устранить неизбежную
межиндивидуальную вари­абельность,
применяют перекрестную организацию
(рис. 4-3). При этом между основной и
контрольной группами почти нет отличий:
обе группы по очереди получают изучаемый
препарат и плацебо (или референц
пре­парат). Таким образом, обе группы
одновременно основные и контроль­ные.
Главное достоинство такой схемы —
экономичность. Статистически значимый
результат можно получить при числе
пациентов в 2 раза мень­шем, чем при
параллельном контроле.

Рис.
4-3. Проведение исследования по схеме
«перекрестное испытание» Факторная
структура эксперимента

В
случае факторной структуры эксперимента
можно сравнить бо­лее двух вмешательств
на одной группе пациентов (табл. 4-1). Для
этого сначала рандомизируют пациентов
для препарата 1 и плацебо, а затем — для
препарата 2 и плацебо. Как результат:

• пациенты,
получающие препарат А и В;

• пациенты,
получающие препарат В и плацебо;

• пациенты,
получающие препарат А и плацебо;

• пациенты,
получающие только плацебо.

Такая
структура эксперимента экономически
выгодна по сравнению с проведением двух
самостоятельных испытаний. Таблица
4-1. Пример факторной структуры эксперимента

Трудности
назначения препарата

Независимо
от характера вмешательства (лечебное,
диагностичес­кое, профилактическое)
оно должно быть ясно описано и
стандартизи­ровано.

При
назначении некоторых вмешательств
подбор дозы не вызывает трудностей:
парентеральное введение препарата по
схеме обеспечивает поступление в
организм известного количества активного
вещества. При­менение пероральных
форм препаратов уже приводит к трудностям
в дози­ровке. В зависимости от
комплайенса пациенты могут не принять
суточную дозу, а в случае выраженных
побочных эффектов — и вовсе ее уменьшить.
Есть вмешательства, дозировать которые
трудно. К ним относят оператив­ные
вмешательства, мануальную терапию,
иглорефлексотерапию.

В
ходе КИ обычно прекращают лечение, ранее
назначенное пациенту. Срок после
прекращения прошлого лечения и до начала
КИ устанавли­вают таким образом, чтобы
упала концентрация активного вещества.
Если пациенты основной группы принимают
дополнительные препараты (коинтервенция),
то может возникнуть смещение результатов
в сторону более высокой эффективности.
Если пациенты контрольной группы
ис­пользуют те же препараты, что и в
основной группе (контаминация,
за­грязнение), то результат может быть
сдвинут в сторону неэффективности
препарата.

В
испытании принимают меры по предотвращению
контаминации и коинтервенции и по
повышению комплайенса пациентов и
персонала в выполнении предписанных
протоколом действий. Один из способов
— проведение вводного этапа до испытания.
На этом этапе не соблюдаю­щих режим
пациентов выявляют, например, путем
определения в моче веществ, введенных
в препарат в качестве метки. Затем в
испытание вклю­чают только исполнительных
пациентов. Коинтервенция и контаминация
почти неизбежны, их необходимо учитывать
при анализе данных.

Исходы
(«целевые» признаки) — события, по
которым будут оцени­вать эффективность
лечения или других вмешательств. Виды
исходов:

• клинически
важные исходы (летальность, продолжительность
жизни, частота обострений, сохранение
работоспособности);

• промежуточные;

• косвенные;

• суррогатные
исходы.

Качество
жизни

При
оценке эффективности вмешательства не
следует забывать об оценке качества
жизни. Иногда небольшого увеличения
продолжи­тельности жизни можно достичь
неприемлемыми страданиями в про­цессе
лечения, например, в онкологии. Для
оценки качества жизни применяют сложные
шкалы, итоговую оценку на которых
получают в ре­зультате суммирования
разнообразных сведений (об интенсивности
боли, настроении, состоянии дыхания,
способности мыться самостоятельно,
обслуживать себя).

Прекращение
испытания

Длительность
КИ планируют исходя из количества
участников, ожи­даемой частоты исходов
и различия между вмешательствами
(размера эффекта), из планируемой
статистической значимости результата.
Про­водить испытания до того момента,
когда его результат станет статисти­чески
значимым, неправильно, поскольку рано
или поздно можно до­стичь статистически
значимые различия. Именно поэтому
длительность КИ устанавливают заранее.

В
длительных испытаниях правила прекращения
КИ устанавливают в связи с необходимостью
обеспечения безопасности участников
и с воз­можным получением убедительных
результатов в пользу одного из изу­чаемых
вмешательств.

Испытания
с анализом данных в зависимости от
назначенного или полученного лечения

Результаты
контролируемых рандомизированных
испытаний можно анализировать и
представлять двумя способами: либо на
основании факта назначения того или
иного лечения при рандомизации, либо
на основа­нии лечения, полученного
пациентом фактически. Правильное
представ­ление результатов зависит
от постановки вопроса.

• Если
вопрос в том, какая тактика лечения
более предпочтительна для принятия
клинического решения, то следует
применять анализ, исходящий из лечения,
назначенного при рандомизации, независимо
оттого, всели пациенты на самом деле
получали это лечение. Этот подход
называют анализом в зависимости от
назначенного лечения (intention
to
treat
analysis).
Достоинства
такого подхода: поставленный вопрос
соответствует тому, который обычно
интересует клинициста при назначении
лечения, а сравниваемые пациенты
действительно распределены по группам
случайным образом. Недостаток: если
мно­гие пациенты не получали
предписанного лечения, то различия
между экспериментальной и контрольной
группами исчезают, вероятность
отрицательного результата исследования
растет. В таком случае от­сутствие
различия между группами может быть
трактовано по-раз­ному: то ли
экспериментальное вмешательство на
самом деле неэф­фективно, то ли оно
просто не было применено.

• Если
нас интересует, действительно ли
экспериментальное лечение лучше
контрольного. В этом случае для ответа
больше подходит ана­лиз, исходящий
из полученного лечения, т.е. оценка
эффекта того лечения, которое каждый
больной получал в действительности и
вне

зависимости
от того, какое лечение ему было назначено
при рандо­мизации. При этом выясняют
механизм изучаемого эффекта. Не­достаток
этого подхода: если большинство пациентов
не получали предписанного лечения,
испытание перестает быть рандомизиро­ванным
и становится обычным когортным
исследованием. Это зна­чит, что все
различия между группами, исключая способ
лечения, должны быть каким-то образом
нивелированы (путем введения ог­раничений,
подбора пар, разделения на подгруппы
или стандарти­зации) для достижения
полной сопоставимости, как это происходит
при неэкспериментальных исследованиях.

Статистическая
оценка результатов испытания Таблица
4-2. Таблица для расчета показателей
эффективности

Организации,
отвечающие за проверку результатов
клинических испытаний

В
большинстве стран мира открыты специальные
отделы, относящи­еся к министерству
здравоохранения или другим департаментам,
отвеча­ющие за проверку результатов
КИ, проводимых по новым препаратам, и
за выдачу разрешений на поступление
медицинского продукта (препа­рата,
аппарата) в сеть аптек.

Например,
в
Соединенных
Штатах,
это
— Food
and Drug Administra­tion (FDA) в
составе
Department
of Health & Human Services. Это
учрежде­ние действует в соответствии
со статьей 21 кодекса федеральных законов
21
Code
of
Federal
Regulations.
В
России в составе Минздрава РФ есть
от­дел, действующий на основании
приказа № 266 «Об утверждении Правил
клинической практики в РФ» от 19 июля
2003 г.

Международные
требования

Основа
проведения КИ — документ международной
организации «Международной Конференции
по Гармонизации» (ICH).
Этот документ называют «Guidelinefor
Good
Clinical
Practice
(GCP)»
(«Описание
стандарта GCP>,
GCPчасто
переводят как «Надлежащая (качественная)
клиничес­кая практика»).

Кроме
врачей, в области КИ работают и другие
специалисты по КИ.

КИ
необходимо проводить в соответствии с
основополагающими этическими принципами
Хельсинкской Декларации, стандарта GCP
и
действующими нормативными требованиями.
До начала КИ необхо­димо оценивать
соотношения предвидимого риска с
ожидаемой пользой для испытуемого и
общества. Во главе угла — принцип
приоритета прав, безопасности и здоровья
испытуемого над интересами науки и
общества. Испытуемый может быть включен
в исследование только на основании
добровольного информированного согласия,
полученного после деталь­ного
ознакомления с материалами исследования.
Это согласие заверяют подписью пациента
(волонтера).

КИ
должно быть научно обосновано, подробно
и ясно описано в про­токоле исследования.
Оценка соотношения рисков и пользы, а
также рассмотрение и одобрение протокола
исследования и другой докумен­тации,
связанной с проведением КИ, входят в
обязанности Экспертного совета
организации/Независимого этического
комитета (ЭСО/НЭК). После получения
одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать
к прове­дению КИ.

Разработка
Л С и их КИ — процедуры очень дорогие.
Некоторые фирмы, стремясь снизить
стоимость испытаний, проводят их вначале
в странах, где требования и стоимость
значительно ниже, чем в стране
фирмы-разработ­чика. Так, многие
вакцины первоначально были испытаны в
Индии, Китае и других странах третьего
мира. В качестве 2—3 этапа КИ использовали
и бла­готворительные поставки вакцин
в страны Африки и Юго-Восточной Азии.

Принципы
качественных клинических испытаний

В
РФ Приказом Федерального агентства по
техническому регулирова­нию и
метрологии от 27 сентября 2005 г. № 232-ст
утвержден Националь­ный стандарт РФ
(см. Приложение 1). Настоящий стандарт
идентичен Руководству по надлежащей
клинической практике {Consolidated
GCP)

Международной
конференции по гармонизации технических
требований к регистрации фармацевтических
продуктов, предназначенных для при­менения
человеком (International
Conference
on
Harmonization
of
Technical
Requirements
for
Registration
of
Pharmaceuticals
for
Human
Use;
ICH).
Он
под­готовлен Ассоциацией международных
фармацевтических производите­лей,
Международной конфедерацией обществ
потребителей (КонфОП), РАМН. Надлежащая
клиническая практика: международный
этический и научный стандарт планирования
и проведения исследований с учас­тием
человека в качестве субъекта, а также
документального оформления и представления
результатов таких исследований.

Соблюдение
указанного стандарта служит для общества
гарантией того, что права, безопасность
и благополучие субъектов исследования
защищены, согласованы с принципами,
заложенными Хельсинкской декларацией
(см. Приложение 2) Всемирной медицинской
ассоциации, и что данные КИ достоверны.

Цель
настоящего национального стандарта —
установление единых со странами
Европейского Союза, США и Японией правил,
способству­ющих взаимному признанию
данных КИ уполномоченными органами
названных стран.

Принципы
качественных КИ (GCP).

• КИ
необходимо проводить в соответствии с
основополагающими этическими принципами
Хельсинской декларации, Правилами GCP
и
действующими нормативными требованиями.

• До
начала КИ должна быть проведена оценка
соотношения предви­димого риска с
ожидаемой пользой для испытуемого и
общества. КИ может быть начато и продолжено
только в случае преобладания ожи­даемой
пользы над риском.

• Права,
безопасность и здоровье испытуемого
важнее интересов науки и общества.

• Обоснованием
планируемого КИ должны служить данные
доклини­ческого и клинического
изучения исследуемого препарата.

• КИ
должно быть научно обосновано, подробно
и ясно описано в про­токоле исследования.

• КИ
проводят в соответствии с протоколом,
заблаговременно утверж­денным/одобренным
Экспертным Советом/Комитетом по этике.

• Ответственность
за оказание медицинской помощи испытуемому
мо­жет взять только квалифицированный
врач.

• Вселица,
участвующие в проведении КИ, должны
получить профессио­нальное образование
и опыт, соответствующий поставленным
задачам.

• Испытуемый
может быть включен в испытание только
на основании добровольного информированного
согласия, полученного после де­тального
ознакомления с материалами исследования.

• Сбор,
обработка и хранение информации,
полученной входе КИ, должны обеспечивать
точное и правильное представление,
объясне­ние и подтверждение данных.

• Документы,
позволяющие установить личность
испытуемого, необ­ходимо сохранять
в тайне от неуполномоченных лиц.

• Производство
и хранение исследуемого препарата, а
также обраще­ние с ним осуществляют
в соответствии с Правилами организации
производства и контроля качества ЛС,
или Good
Manufacturing
Practice
(GMP).
Препарат
используют в соответствии с утвержденным
прото­колом исследования.

Документы,
необходимые для проведения рандомизированного
клинического испытания

• Протокол
исследования и поправки к нему.

• Форма
письменного информированного согласия,
ее последующие редакции.

• Материалы
для привлечения испытуемых в исследование
(например, рекламные объявления).

• Брошюра
исследователя.

• Информация
по безопасности исследуемого препарата.

• Информация
о выплатах и компенсациях испытуемым.

• Curriculum
vitae
исследователя на настоящий момент и/или
другие ма­териалы, подтверждающие
его квалификацию.

• Любые
другие документы, которые могут быть
необходимы Эксперт­ному совету/Комитету
по этике для исполнения своих обязанностей.

Экспертный
совет/Комитет по этике

Согласно
Указу Минздрава РФ от 19 августа 1999 г. №
891-У функции Комитета по этике при
Федеральном органе контроля качества,
эффектив­ности и безопасности Л С
возложены на Национальный этический
комитет.

Основная
задача Экспертного совета/Комитета по
этике — защита прав и здоровья испытуемых,
а также гарантия их безопасности. Осо­бое
внимание уделено исследованиям,
участниками которых могут стать уязвимые
испытуемые. Экспертный совет/Комитет
по этике получает на рассмотрение
документы, указанные выше (документы,
необходимые для проведения РКИ).

Экспертный
совет/Комитет по этике рассматривает
вопрос о проведе­нии КИ в установленные
сроки и дает письменное заключение,
указывая название исследования,
рассмотренные документы и дату одного
из сле­дующих возможных решений:

• разрешения/одобрения
на проведение исследования;

• требования
о внесении изменений в предоставленную
документацию для получения
разрешения/одобрения на проведение
испытания;

• отказа
в разрешении/одобрении на проведение
исследования;

• отмены/приостановления
данных ранее разрешения/одобрения на
проведение исследования.

Экспертный
совет/Комитет по этике оценивает
квалификацию иссле­дователя на
основании его curriculum
vitae
на
настоящий момент и/или другой необходимой
документации, полученной по запросу
Экспертного совета/Комитета по этике.

В
процессе исследования Экспертный
совет/Комитет по этике рас­сматривает
документацию с частотой, зависящей от
степени риска ис­пытуемых, но не реже
одного раза в год.

Если
протокол указывает на невозможность
получения согласия испы­туемого или
его законного представителя до момента
включения в иссле­дование (например,
при терапии неотложных состояний),
Экспертный совет/Комитет по этике должен
убедиться в том, что в предоставленном
протоколе и/или другой документации
полноценно отражены этические аспекты
этого исследования.

Во
избежание необоснованной заинтересованности
или принуждения испытуемых Экспертный
совет/Комитет по этике рассматривает
порядок и суммы выплат испытуемым.

В
состав Экспертного совета/Комитета по
этике должно входить до­статочное
количество лиц, обладающих необходимым
опытом и квали­фикацией для экспертной
оценки научных, медицинских и этических
аспектов планируемого исследования.

В
состав Экспертного совета/Комитета по
этике рекомендовано вклю­чение:

• не
менее пяти членов; среди них:

• одного
члена и более не научного работника;

• одного
члена и более не сотрудника медицинского
учреждения/иссле­довательского
центра, в котором проводят испытание.

Только
члены Экспертного совета/Комитета по
этике, не являющи­еся сотрудниками
исследователя или спонсора, могут
участвовать в го­лосовании по вопросу
разрешения/одобрения исследования.
Эксперт-

ный
совет/Комитет по этике оформляет список
своих членов с указанием их квалификации.
Экспертный совет/Комитет по этике
действует в соот­ветствии с утвержденными
стандартными процедурами, ведет
необходи­мую документацию и протоколирует
заседания. Его деятельность должна
соответствовать Правилам ССР и действующим
нормативным требова­ниям. На официальных
заседаниях Экспертный совет/Комитет
по этике принимает решения при наличии
кворума, определенного соответствую­щим
положением. Только члены Экспертного
Совета/Комитета по этике, непосредственно
участвующие в рассмотрении документации
по иссле­дованию и его обсуждении,
могут голосовать и давать рекомендации
по вопросу разрешения/одобрения
испытания. Исследователь предо­ставляет
информацию Экспертному совету/Комитету
по этике по любым аспектам исследования,
однако не участвует в прениях или в
голосовании по вопросу разрешения/одобрения
испытания.

Информированное
согласие

Доктрина
информированного согласия (см. Приложение
2 п. 4.8 и Приложение 3) означает, что врач,
прежде чем попросить у пациента согласие
на проведение курса лечения или отдельной
процедуры, свя­занных с риском и
имеющих альтернативы (особенно если
шансы до­стичь успеха невысоки), должен
предоставить пациенту следующую
ин­формацию:

• суть
предлагаемого лечения (процедуры);

• риски
и выгоды рекомендуемых мер, степень
опасности самых небла­гоприятных
исходов (гибели или тяжелой инвалидности);

• альтернативные
методы лечения (процедуры), риски,
опасность не­благоприятных исходов;

• последствия
отложенного или не начатого лечения;

• вероятность
успешного исхода, проявление этого
успеха;

• вероятные
трудности и длительность периода
реабилитации и воз­врата пациента к
нормальному для него объему деятельности;

• прочие
сопутствующие сведения в форме ответов
на вопросы, изло­жение аналогичных
случаев из своего опыта, опыта бригады
и т. п. Информация должна быть предоставлена
в доступной для пациента

форме,
на понятном для него языке. Вопрос о
компетентности решения часто возникает
при заведомой неправоспособности
пациента (дети, лица, признанные
недееспособными в силу психических
нарушений, дебильности, старческого
слабоумия и т.д.). Здесь решения принимают
по тем же схемам, с участием опекунов
или попечителей. Относительно

бездомных
людей решения принимают социальные
работники, специ­ально на это
уполномоченные. Если в семье или в
органах опеки нет единого мнения, то
вопрос о единственном опекуне решает
суд. Добро­вольность — отсутствие
какого-либо внешнего давления (угроза,
подкуп, кабальные финансовые условия)
на пациента при принятии решения,
особенно при подписании письменных
согласий или отказов.

Эталоны
ответов к заданиям для самоподготовки

К
задаче 1. Различные ЛС могут обладать
специфическим действием (например,
антибактериальные препараты), смешанным
действием (на­пример, наркотические
препараты) и неспецифическим действием
(на­пример, противозудные препараты).
При этом препараты с неспецифи­ческим
действием оказывают влияние за счет
психологического эффекта. Также следует
обратить внимание на «эффект плацебо».

Оба
активных препарата и плацебо давали
примерно одинаковое сни­жение
выраженности зуда в отличие от отсутствия
вмешательства.

Причина
эффективности плацебо — «эффект
плацебо», причина эф­фективности
препаратов — неспецифическое действие
противозудных препаратов.

К
задаче 2. Пациенты и медицинский персонал
могли отгадать при­надлежность
испытуемого к контрольной или основной
группе по уре-жению частоты сердечных
сокращений.

Пациенты
контрольной группы, узнав, что они
получают плацебо, мо­гут начать прием
активного препарата, таким образом,
возможно смещение результата в сторону
занижения эффективности испытуемого
препарата.

РАБОТА
НА ЗАНЯТИИ

Вопросы
для отработки на практическом занятии

1.
РКИ — «золотой» стандарт экспериментальных
исследований по оценке потенциальной
эффективности лечебных и профилакти­ческих
препаратов (Задачи № 1—9).

2.
Цели РКИ. Оценка безопасности и
эффективности (действенность и собственно
эффективность). Внутренняя и внешняя
достоверность РКИ (Задачи № 1-9).

3.
Фазы РКИ.

4.
Случайные и систематические ошибки
(Задачи № 1—9).

5.
Организация РКИ:

о
Планирование
числа участников.

о
Критерии
включения/исключения. Согласие участников.
Комп-

лайенс.
о
Формирование
выборки.

о
Рандомизация:
цели, методы, ошибки. Псевдорандомизация
(Задача 1).

о
Плацебо:
цели применения плацебо (Задача 6).

о
Ослепление
(маскирование) исследования: слепое,
двойное трой­ное и четверное слепое
испытание (Задачи 2, 3, 5).

о
Распределение
и применение вмешательств. Испытания
в парал­лельных группах (независимые
и связанные выборки), перекрест­ное
испытание, факторная структура
эксперимента, исторический и внешний
контроль.

о
Трудности
назначения препарата (Задача 7).

о
Исходы
исследования: методы оценки. Клинически
важные ис­ходы, промежуточные,
косвенные, суррогатные исходы. Качество
жизни (Задача 4).

о
Прекращение
испытания: планирование длительности
эксперимента.

6.
Статистическая и клиническая значимость
результатов. Показатели величины
эффекта. Оценка клинической значимости
(Задачи 8, 9).

7.
Изучение побочных эффектов вмешательства.

8.
Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила
проведения качественных КИ в Российской
Федерации». Область применения.

9.
Принципы качественных КИ (GCP).

10.
Основные документы, необходимые для
проведения исследования.

11.
Этические аспекты проведения РКИ.

Указанные
вопросы отрабатывают при решении
ситуационных задач.

Ситуационные
задачи

Задача
1.
При проведении КИ двух ЛС пациентов
делили на группы разными способами. В
первом случае пациентов делили по
четности но­мера карты (четные номера
— основная группа, нечетные —
контроль­ная). Во втором случае — по
дню недели поступления в стационар
(по­недельник, среда, пятница, воскресенье
— основная группа, вторник, четверг,
суббота — контрольная).

• Оцените
правильность организации первого и
второго исследования.

• Дайте
рекомендации по проведению рандомизации.

Задача
2.

1)
В КИ нового препарата для снижения
уровня триглицеридов крови пациенты
были поделены на две группы. Пациенты
первой группы получали препарат, второй
группы — плацебо. Пациенты знали свою
принадлежность к группе.

2)
В КИ антибиотика у пациентов с пневмонией
результат оценивали по изменению
рентгенологической картины. Врач,
проводивший ис­пытание, знал
принадлежность пациентов к контрольной
или основ­ной группе. При этом улучшение
рентгенологической картины врач быстрее
выявлял у пациентов экспериментальной
группы.

3)
Было проведено КИ нового дорогостоящего
препарата класса статинов. Статистик,
оценивающий результаты, знал принадлежность
пациентов к контрольной или основной
группе. По совместительству статистик
работал в фармацевтической компании,
заказавшей это исследование.

• Оцените
правильность организации исследований
в указанных случаях.

• Объясните,
каким образом такая организация
исследования могла пов­лиять на
полученные результаты.

Задача
3.
В исследовании первичной профилактики
сердечно-сосу­дистых заболеваний
было использовано практически идеальное
плацебо. Одни участники получали
колестирамин (экспериментальная группа),
дру­гие — плацебо (контрольная группа).
Однако побочные эффекты были от­мечены
существенно чаще в экспериментальной
группе. В конце первого года испытания
у пациентов экспериментальной группы
чаще, чем конт­рольной, были запоры
(39% против 10%), изжога (27% против 10%), от­рыжка
и метеоризм (27% против 16%), а также тошнота
(16% против 8%).

• Оцените,
каким образом данная ситуация может
повлиять на получен­ные результаты.

Задача
4.
В крупном исследовании изучали влияния
нескольких ги-полипидемических препаратов
на развитие стенокардии 1103 мужчи­нам
был назначен клофибрат и 2789 мужчинам —
плацебо. Летальность за последние 5 лет
составила в среднем 20,0% в группе
принимавших клофибрат и 20,9% в группе
принимавших плацебо, что указывает на
неэффективность препарата. В то же время
было обнаружено, что не все пациенты
принимали ЛС. Был ли клофибрат эффективен
утех, кто действительно принимал
препарат? Ответ был утвердительным. В
экспе­риментальной группе летальность
за последние 5 лет среди пациентов,
действительно принимавших клофибрат,
составила 11,0 % по сравнению

с
26,4% у пациентов, не соблюдавших схему
лечения (р< 0,05). Леталь­ность среди
больных, строго выполнявших назначения
и принимавших плацебо, также снизилась.
В данном случае летальность за последние
5 лет у пациентов, действительно
принимавших препарат, составила 19,3%
против 25,3% среди тех, кто не принимал
его (р< 0,05 ).

• Оцените
полученные результаты.

• Укажите
причины, повлиявшие на результаты
исследования.

• Сделайте
предварительный вывод об эффективности
препарата.

Задача
5.
Проанализируйте перечисленные методы
медицинского вмешательства. 0 Внутривенные
инъекции. 0 Пероральная форма ЛС. 0
Мануальная терапия. 0 Иглорефлексотерапия.
0 Оперативное вмешательство.

• Определите
возможные трудности стандартизации и
дозиметрии ука­занных методов.

• Дайте
обоснование принятого решения.

Задача
6.
При отсутствии адекватного лечения
больные СПИДом погибают в течение
нескольких лет после появления симптомов.
Изу­чению эффективности методов
лечения больных СПИДом препятс­твует
нарушение обычных процедур рандомизированных
испытаний, поскольку пациенты хотят
увеличить свои шансы на выживание. В
ходе рандомизированных испытаний
пациенты иногда обмениваются препа­ратами
или получают через «лекарственные
клубы» препараты, не ис­пользуемые в
испытании. О таких поступках они не
сообщают иссле­дователям, поэтому
эти факторы невозможно учесть при
подведении итогов испытания.

• Определите,
каким образом такое вмешательство в
исследование ока­зывает влияние на
получаемые результаты.

Задача
7.
При проведении КИ нового антибиотика
была произве­дена выборка больных
пневмонией легкой формы течения.
Случай­ным образом были сформированы
четыре группы пациентов. В пер­вой
группе вмешательство не проводили,
наблюдение за состоянием пациента не
было установлено; за пациентами второй
группы было ус­тановлено наблюдение;
в третьей группе пациенты получали
плацебо;

в
четвертой — исследуемый препарат. Через
неделю была проведена оценка эффективности
лечения. Критерий эффективности —
клини­ческое улучшение состояния. В
первой группе улучшение состояния
от­мечено у 15 % пациентов, во второй —
у 23 %, в третьей — у 35 %, в чет­вертой —
у 85 %.

Рис.
4-4. Вклад различных причин в суммарный
лечебный эффект

• Оцените
полученные результаты.

• Проанализируйте
представленный материал (рис. 4-4) и
оцените вклад различных причин в
суммарный лечебный эффект, дайте
объяснение по­лученным результатам.

• Укажите
причины, повлиявшие на результаты.

Задача
8. При проведении РКИ эффективности
препарата арбидол среди детей в возрасте
от 2 до 6 лет было сформировано две группы:
основ­ная (экспериментальная) группа
численностью 143 пациента и контроль­ная
— 151 пациент. Пациенты основной группы
получали арбидол в дозе 0,05 в течение 6
дней, пациенты контрольной группы
получали плацебо. Исследование шло в
течение 3-х мес, после чего оценивали
результаты по числу заболевших гриппом
и ОРВИ, а также число случаев осложне­ний
гриппа и ОРВИ. В опытной группе заболели
66 пациентов, при этом

осложнения
были у 7 из них, в контрольной группе
заболели 95 пациен­тов, осложнения
были у 20.

• Оцените
эффективность препарата Арбидол по
предотвращению разви­тия заболевания
гриппом, ОРВИ и осложнений.

Задача
9. Схема составлена на основании данных,
изложенных в пуб­ликации
«Формалин-инактивированная вакцина
гепатита А, Приложе­ние 1. А. Верзбергер
и др.New
England Jornal of Medicine.
327 (7), 1992).

• Изучите
представленную схему и составьте ее
заголовок.

• Укажите,
какими терминами следует обозначить
дизайн данного иссле­дования и
объясните основные его этапы.

• Определите
цель этого исследования.

• Укажите,
какой или какие показатели (величины,
коэффициенты) рас­считываются при
такой организации исследования и
расшифруйте их эпидемиологический
смысл.

• Объясните,
что означают термины внутренняя и
внешняя достовер­ность данных
эпидемиологического исследования и
можно ли результаты этого исследования
считать абсолютно истинными

Итоговый
контроль знаний

Выберите
один или несколько ответов

1.
РКИ предназначены:

а)
для оценки эффективности ЛС и
иммунобиологических препа­ратов;

б)
для оценки работы лечебно-профилактических
учреждений;

в)
для оценки безопасности ЛС и
иммунобиологических препа­ратов;

г)
для оценки валидности диагностических
и скрининговых тестов.

2.
Первую фазу РКИ проводят на:

а)
здоровых добровольцах;

б)
лабораторных животных;

в)
больных людях (при невозможности
включения здоровых);

г)
врачах и среднем медицинском персонале.

3.
ЛС разрешают к применению после
проведения:

а)
первой фазы РКИ;

б)
второй фазы РКИ;

в)
третьей фазы РКИ;

г)
четвертой фазы РКИ.

4.
Основополагающие факторы определения
числа участников испы­тания:

а)
предполагаемая величина эффекта;

б)
структура исследования;

в)
бюджет планируемого исследования;

г)
заранее установленный порог статистической
значимости обнару­жения эффекта.

5.
Формирование выборки основано на
критериях:

а)
включения;

б)
обоснования;

в)
исключения;

г)
формирования.

6.
КИ организуют на основании международного
стандарта:

а)
Food and Drug Administration;

б)
Good Manufacturing Practice;

в)
GCP;

7.
Выберите среди указанных вариантов
ответа пример псевдорандоми­зации:

а)
подбрасывание монеты;

б)
выбор пациентов по четности года
рождения;

в)
использование таблицы случайных чисел;

г)
по номеру палаты.

8.
Выберите, какими свойствами должно
обладать плацебо:

а)
ярко красный цвет;

б)
полная копия внешнего вида изучаемого
ЛС;

в)
маркировка «плацебо»

г)
соответствие вкуса, цвета и запаха
изучаемому препарату.

9.
Простое слепое К И подразумевает, что:

а)
пациент не знает свою принадлежность
к основной или контроль­ной группе;

б)
будут определять поля зрения испытуемого;

в)
врач не знает принадлежность пациента
к основной или контроль­ной группе;

г)
врач не знает диагноза пациента.

Ответьте
на следующие вопросы

1.
Укажите основные варианты распределения
вмешательств, использу­емые при РКИ.

2.
Перечислите основные особенности
проведения второй, третьей, чет­вертой
фазы РКИ.

3.
Укажите основные особенности проведения
двойного, тройного и чет­верного КИ.

4.
Перечислите основные статистические
показатели для измерения эф­фективности
ЛС.

5.
Перечислите случайные и систематические
ошибки при проведении РКИ.

6.
Укажите, какой стандарт при проведении
КИ используют в РФ.

7.
Перечислите основные документы,
используемые при проведении КИ.

8.
Перечислите основные показатели оценки
эффективности и безопас­ности
лекарственных и профилактических
препаратов;

9.
Перечислите основные показатели оценки
побочных эффектов вме­шательства.

15 Mar 2013

УДК 614 (072).

А.М. Раушанова

Казахский Национальный медицинский Университет им. С.Д.Асфендиярова

Обязательным условием хорошо спланированного экспериментального исследования является проведение рандомизации. Дословный перевод с английского «random» означает «сделанный или выбранный наугад, случайный, беспорядочный». Эталонным дизайном клинических исследований является рандомизированное контролируемое исследование.

Ключевые слова: рандомизированное контролируемое исследование, рандомизация, «золотой стандарт».

Рандомизированное контролируемое исследование – наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения. По некоторым данным, на сегодняшний день около 20% статей, публикуемых в ведущих медицинских журналах мира, содержат результаты рандомизированных исследований [1]. Под рандомизацией понимают процедуру, обеспечивающую случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Следует особо подчеркнуть, что рандомизацию проводят уже после того, как больной включен в испытание в соответствии с протоколом клинического исследования. Специалисты, занимающиеся этой проблемой, подчеркивают, что случайное, или рандомизированное, разделение не является синонимом беспорядочного, при котором процесс разделения не поддается математическому описанию [2]. Рандомизация считается плохо организованной при разделении больных на группы по номеру истории болезни, страхового полиса или дате рождения. Лучше всего пользоваться таблицей случайных чисел, методом конвертов или путем централизованного компьютерного распределения вариантов лечения [3]. К сожалению, упоминание о процессе рандомизации не означает правильного ее проведения. Очень часто в статьях не указывается способ рандомизации, что ставит под сомнение хорошую организацию исследования [4].

Некоторые исследователи предпочитают перед началом испытания распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только потом рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе (стратификационная рандомизация). Корректность стратификационной рандомизации признается далеко не всеми.

В рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) участников случайным образом распределяют по группам с помощью процесса, аналогичного подбрасыванию монеты. Одни пациенты попадают в опытную группу (например, лечебную), а другие — в контрольную (например, в группу получающих плацебо). За обеими группами ведут наблюдение в течение определенного времени и проводят анализ исходов, формулируемых в начале исследования (например, летальный исход, инфаркт миокарда, концентрация холестерина в сыворотке и т.д.). Поскольку в среднем группы идентичны (за исключением проводимого вмешательства), теоретически любые изменения в исходах должны обусловливаться изучаемым вмешательством. Тем не менее на практике все не так гладко.

Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. В одном лечебном учреждении за короткий срок очень трудно сформировать выборку, однородную по всем прогностическим признакам (одноцентровой), поэтому в испытания часто включаются несколько учреждений (многоцентровые исследования) многоцентровые РКИ, когда исследования по одному и тому же протоколу производятся сразу в нескольких медицинских центрах. Вместе с тем, проведение крупных многоцентровых клинических испытаний необходимо в следующих ситуациях [5]:

1. Когда польза лечения не большая или трудно ее выделить из спонтанной естественной вариабельности эволюции заболевания.
2. Когда группы подвергнутых фармакотерапии пациентов гетерогенны и только для относительно небольшой части из них фармакотерапия будет эффективной.

Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования [6].

Специалисты, имеющие дело с рандомизированными исследованиями, отмечают их трудности. Одна из серьезных проблем – сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием). Это приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных по своим характеристикам тем, которые включены в рандомизированные исследования. Следовательно, результаты одной клинической практики не всегда можно рекомендовать для использования в других условиях без проверки новым экспериментальным исследованием. Необходимо отметить, что сам принцип рандомизированных исследований не исключает получения ошибочных результатов при анализе и возможности статистических манипуляций.

Результаты нескольких рандомизированных исследований по какой-то проблеме могут объединяться. Количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических испытаний одного и того же вмешательства называют мета — анализом . За счет увеличения размера выборки при мета — анализе обеспечивается большая статистическая мощность, чем в каждом отдельном испытании. Важно, однако, помнить, что некорректно проведенный мета-анализ может вводить в заблуждение из-за недостаточной сопоставимости групп больных и условий проведения лечения в различных исследованиях [7].

РКИ — «золотой стандарт» при проведении медицинских исследований. Однако это положение истинно только при определенных типах клинических вопросов. Обычно все эти вопросы касаются вмешательств, как правило, терапевтических, или профилактических мероприятий. Следует, однако, помнить, что даже при проведении медицинских вмешательств (и уж особенно если их не проводят) РКИ обладают рядом важных недостатков.

Недостатки рандомизированных контролируемых испытаний

Проведение РКИ дорого и требует времени, поэтому в практической деятельности:
• многие испытания либо не проводят вообще, либо проводят на слишком маленькой группе пациентов или в течение слишком короткого периода времени;
• большинство испытаний оплачивают крупные исследовательские институты, университеты, правительство или фармацевтические компании, которые в конечном итоге диктуют направление исследований;
• вместо клинических исходов часто используют суррогатные конечные точки (косвенные критерии оценки).

Скрытые систематические  ошибки,  возникающие при проведении РКИ, могут возникать в результате следующих причин:
• несовершенная  рандомизация
• отсутствие рандомизации всех пациентов, пригодных для исследования (исследователь включает в испытание только тех пациентов, которые, по его мнению, будут хорошо отвечать на данное вмешательство);
• исследователи (вопреки плану) осведомлены, в какой группе находится тот ли иной пациент (т.е. не проводится  ослепление).

Преимущества рандомизированных контролируемых испытаний

• Четкая оценка одиночной переменной (например, эффект лекарственного препарата по сравнению с плацебо) в строго определенной группе пациентов (например, женщины в менопаузе в возрасте 50—60 лет)
• Проспективный дизайн (т.е. данные накапливают после того, как вы решили провести исследование)
• Гипотетико-дедуктивный подход (т.е. попытка провести фальсификацию, а не подтвердить собственную гипотезу;)
• Потенциальное исключение ошибки путем сравнения двух в остальном идентичных групп
• Возможность проведения в последующем мета-анализа (комбинирование количественных результатов из нескольких подобных исследований) [8].

Резюмируя сказанное, нужно отметить, что в настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Эти исследования относятся к так называемому I классу исследований. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе мета-анализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.

Для того, чтобы результаты доказательных исследований могли быть внедрены в практику, следует четко описывать те категории пациентов, лечение которых изучалось. Читатели должны сравнить их с теми больными, которых им приходится лечить. Для решения этой задачи обязательным является детальное описание и строгое соблюдение критериев включения больных в исследование и исключения из него. Желательно, чтобы эти критерии оценивались теми средствами, которые доступны в повседневной практике[9].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1       Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Meta-analysis versus randomised controlled trials in intensive care medicine// Intens. Care Med. – 2000 – Vol. 26. – P. 239-241.

2       Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Preliminary report: Effect of encainid and flecainid on mortality in a randomized suppression after myocardial infarction // N. Engl. J. Med.– 1989.– Vol. 321.– P. 406-412.

3       Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Randomizes, controlled clinical trials in sepsis: Has methodological quality improved over time? // Crit. Care Med.– 2002.–Vol. 30, No 2.– P. 461-472.

4       Healy D.P. New and emerging therapies for sepsis // Ann. Pharmacother.– 2002.– Vol. 36, No 4.– P. 648-654.

5       Hйbert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. The design of randomized clinical trials in critically ill patients // Chest.– 2002.– Vol. 121.– P. 1290-1300.

6       Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Recombinant human activated protein C, drotrecogin alfa (activated): A novel therapy for severe sepsis // Pharmacotherapy.–2001.– Vol. 21, No 11.– P. 1389-1402.

7       Самородская И.В. Клинические исследования: контролируемые и рандомизированные // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 19-22.

8       Ступаков И.Н., Самородская И.В. Рандомизированные исследования – проблемы и перспективы // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.– 2001.– Том 2, № 5.– С. 12-15.

9       Болякина Г.К., Закс И.О. Примеры рандомизированных исследований в интенсивной терапии (по материалам журнала «Critical Care Medicine» // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 22-28.

А.М.  Раушанова

РКЗ — медициналық зерттеулер кезінде «алтын стандарт»

Түйін: Жоспарланған эксперименталдық зерттеу міндет шарты ол  рандомизацияны жүргізу. Ағылшын тілінен «random» сөзбе-сөз аударылымы ол «Істелген немесе тәуекелдеп сайлаулы, кездейсоқ, ретсіз» деген мағынаны білдіреді. Клиникалық зерттеу эталондық дизайны рандомизирлық бақыланбалы зерттеу.

Түйінді сөздер: рандомизирлық бақыланбалы зерттеу, рандомизация, «Алтын стандарт».

A.M. Raushanova

RCT — «gold standard» in medical research.

Resume: Obligatory condition well-designed experimental study is to provide randomization. The literal translation of  English «random» means «made ​​or chosen at random, casual, messy.» Reference design of clinical trials is a randomized controlled study.

Keywords: a randomized controlled trial, randomization, the «gold standard.»

 РКИ — «ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ» ПРИ ПРОВЕДЕНИИ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

---

Подборка по базе: ок1709 практическое задание по психологии 2 Основные психологиче, философия, семинар.docx, Социология семинар.docx, 14 Основные направления 2020-22годы.docx, задание на семинар .docx, Задание к семинару №3 (для уровня Beginner) по дисциплине Англий, Задание к семинару №1 по дисциплине Психология общения (1).docx, Задание к семинару №1 по дисциплине Микроэкономика.docx, Задание к семинару №1 по дисциплине Иностранный язык (для уровня, алина семинар1 философия.docx

---

В научной и практической работе этот раздел анализа чаще называют «анализом заболеваемости по территории»

Признаки «места» весьма многочисленны и ими могут быть любые признаки, позволяющие определить территориальную «привязанность» отдельного случая. Сравнение уровней заболеваемости населения разных территорий позволяет распределить их по степени риска заболеть какой-либо болезнью. Так же как и при группировке по признакам времени, наибольшей эпидемиологической информативностью обладают данные, полученные при территориальной группировке, учитывающей место действия факторов риска.

Содержание и методы изучения заболеваемости групп, выделенных по признаку «места» не отличаются от содержания и методов, применявшихся при анализе заболеваемости групп, выделенных по индивидуальным признакам. При необходимости выявляются и сравниваются различные особенности распределений годовых и месячных показателей заболеваемости, как всего населения изучаемых территорий, так и разных групп на тех же территориях. Различия состоят в том, что применяются:

• дополнительная статистическая обработка (метод стандартизации) общих показателей заболеваемости населения сравниваемых территорий, связанная с тем, что нередко приходится сравнивать показатели заболеваемости населения территорий с различной демографической структурой.
• дополнительные способы графического отображения данных: построение картограмм и картодиаграмм.

Тема занятия: НАБЛЮДАТЕЛЬНЫЕ АНАЛИТИЧЕСКИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (выявление и оценка факторов риска).
Цель занятия: Изучить основные способы выявления и оценки причин (факторов риска) заболеваний различной этиологии.
В результате изучения темы студенты должны знать:

• классификацию наблюдательных аналитических эпидемиологических исследований;
• принцип аналитических эпидемиологических исследований;
• классификацию причин и возможные следствия болезней;
• общенаучные методы познания, отличие наблюдения от эксперимента, область приложения гипотез исследователя;
• принцип проведения ретроспективных и «проспективных» эпидемиологических исследований;
• принцип сплошных и выборочных эпидемиологических исследований;
• этапы проведения когортного исследования, четыре схемы;
• достоинства и недостатки когортного исследования;
• этапы проведения исследований случай-контроль;
• достоинства и недостатки исследования случай-контроль;
• принцип проведения экологических исследований;
• принцип проведение ретроспективного эпидемиологического анализа;
• принцип проведения одномоментные исследование

В результате изучения темы студенты должны уметь:

• оценивать правильность организации и проведения наблюдательных аналитических исследований;
• проводить логическую и статистическую обработку данных, полученных в результате когортных и случай-контроль исследованиях;

Перечень вопросов для изучения темы:

1. Какие цели в эпидемиологии реализуются благодаря эпидемиологическим исследованиям?
2. Что является результатом проведенного аналитического исследования?
3. Сравнительная характеристика исследования случай-контроль и когортного исследования.
4. Организация когортных исследований:
   • определение популяции, из которой будет формироваться когорта и процесс ее формирования;
   • выявление факта воздействия каждого из изучаемых факторов риска на каждое лицо когорты и заполнение первичных учетных документов;
   • определение периода наблюдения за когортой;
   • формирование основных и контрольных групп;
   • динамическая оценка и учет состояния здоровья лиц, включенных в когорту;
   • статистический и логический анализ полученных данных.

5. Источники случайных и систематических ошибок в когортных исследованиях;

6. Эпидемиологический смысл абсолютного риска, атрибутивного риска, относительного риска, этиологической доли, добавочного популяционного риска.

7. Организация исследований случай-контроль:

• определение генеральной совокупности (популяции);
• формирование основной и контрольной групп;
• выявление в основной и контрольной группах лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию предполагаемых факторов риска;
• статистический и логический анализ полученных данных и формулирование выводов;

8. Эпидемиологический смысл вероятности воздействия изучаемого фактора, шансов и показателя отношения шансов.

9. Источники случайных и систематических ошибок в исследовании случай-контроль.

10. Отличие экологического (корреляционного) исследования от исследований случай-контроль и когортного.

11. Место ретроспективного эпидемиологического анализа в работе врача-эпидемиолога санитарной службы.

12. Цель одномоментных эпидемиологических исследований.
I

Классификация эпидемиологических исследований по целям исследования и общенаучным методам:

II

Принцип аналитического исследования.

Поиск ответов на вопросы:

• Почему кто-то болеет чаще, а кто-то реже?
• Почему где-то болеют чаще, а где-то реже?
• Почему когда-то болеют чаще, а когда-то реже?

Вопрос «Почему?..» подразумевает поиск причины при известном следствии, или определение следствия от известной причины – в любом случае ставится задача установить причинно-следственную связь между причиной (П) и следствием (С).

Цель данного процесса – предотвратить следствие, т.е. ликвидировать причину. Окончательный «продукт» аналитического эпидемиологического исследования является определение причины или вероятности существования данной причины при известном следствии.
1) Что подразумевается под следствием?

Что является предметом изучения эпидемиологии?

• Заболеваемость.
• Явления, отражающие исходы болезни (смертность, летальность, инвалидизация, ВрУТ, выздоровление).

1. Что подразумевается под причиной?

Согласно

основному общенаучному правилу, каждое полноценное аналитическое исследование – наблюдательное или экспериментальное должно иметь, как минимум, 2 сравниваемые группы – основную и контрольную.
III

Наблюдение, Метод гипотез и Эксперимент – общенаучные методы познания.

Френсис Бэкон заложил основу индуктивизма – направление философии, объясняющего процесс познания наблюдением за природой, формулированием гипотез и последующей их проверкой. Эта проверка подтверждает истинность знания или отвергает гипотезу (В.В. Власов, Эпидемиология, М. «ГЭОТАР-МЕД»,2004).
Наблюдение – это метод изучения явления без вмешательства в его естественное течение.

Метод гипотез – это метод основан на мыслительных способностях человека, позволяющих высказывать суждения, умозаключения, формулировать гипотезы и теории.

Эксперимент – метод, который предусматривает вмешательство в изучаемое явление. Вмешательство должно быть точно фиксируемым, контролируемым и воссоздаваемым.
Ни одно исследование не может начаться без идеи, мысленного предвосхищения результатов, без гипотезы, и тем более, без использования метода гипотез невозможно сформулировать выводы исследования.
IV

Ретроспективные и Проспективные эпидемиологические исследования.
Ретроспективные ЭИ — это исследование, которое основано на изучении информации о возникших случаях болезни за какой-либо период времени в прошлом, например, существующая система регистрации и учета больных, архивные истории болезни и т.д.
Проспективные ЭИ – это исследования, которые предусматривают изучение информации по мере появления новых случаев болезни, не существовавших к началу исследования.
V

Наблюдательные аналитические (обсервационные) эпидемиологические исследования.

Наблюдательные аналитические исследования проводятся в естественных условиях возникновения и распространения болезни, т.е. без вмешательства в этот процесс или когда какое-то вмешательство, стало обычным “естественным” мероприятием. Примером может быть изучение заболеваемости населения инфекцией, в отношении которой десятки лет проводится иммунизация.
Главное достоинство таких исследований простота их проведения, что связано с тем, что в них обычно используют официальные данные регистрации заболеваний и их исходов и официальную информацию о вероятных факторах риска. Например, данные о состоянии внешней среды, об экономическом состоянии различных групп населения индивидуальных особенностях.
В наблюдательных исследованиях наиболее ярко проявляется общее правило – любые аналитические исследования начинаются с описательного этапа. Выявление значимых различий в проявлениях заболеваемости различных групп населения, является основой для выработки рабочих гипотез о факторах риска возникновения и распространения болезни. И только после формирования «созревания» рабочей гипотезы приступают к ее проверке в аналитических исследованиях.
По особенностям организации выделяют два основных типа наблюдательных аналитических исследований:

• исследование случай контроль («контрольные случаи»),
• когортное исследование,

Дополнительными вариантами аналитических исследований являются:

• экологические (корреляционные) исследования

• ретроспективный эпидемиологический анализ (этот термин и, определяемые им действия – особенность отечественной эпидемиологии).
• одномоментные исследования (могут проводиться и как описательные исследования, или как аналитические).

В дополнительных вариантах выделение групп сравнения, чаще всего носит формальный характер, поэтому их нельзя в полной мере считать полноценными аналитическими исследованиями, хотя результаты таких исследований позволяют сделать предварительные выводы о причинах возникновения и распространения изучаемой болезни.

1. Когортные эпидемиологические исследования (КЭИ).

Цель КЭИ: выявление причин возникновения и распространения болезней.

Это наиболее прямой путь к выявлению этиологии болезней и количественной оценке риска воздействия причинных факторов.
Когорта – а) войсковое подразделение, десятая часть легиона в Древнем Риме численным составом 360-600 человек, включало 3 манипулы.

б) в переносном смысле – сплоченная группа людей, соратников.

в) в медицине – выборка людей, объединенных общими признаками состояния здоровья, в которой ожидается возникновение случаев болезни.
В любом когортном исследовании поиск причин различных следствий происходит в направлении: от предполагаемой причины к следствию.

Когортное исследование может быть основано на трех видах информации:

• Ретроспективные (архивные) данные – ретроспективные (исторические) КЭИ;
• «Проспективные» данные – проспективные (параллельные) КЭИ;
• Смешанные данные – комбинированные КЭИ.

Четыре схемы КЭИ:

Условные обозначения:

«Группа F+» — экспонированная группа;

«Группа F-» — неэкспонированная группа.

F – фактор риска.

А) Схема организации когортного исследования по выявлению одного фактора риска одной изучаемой болезни:

Пример: В 1949 году в Нью-Йорке началось «проспективное» когортное исследование, целью которого было выявление причинно-следственной связи между краснухой беременных и последующими врожденными заболеваниями, уродствами и гибелью плода.
Б) Данная схема исследования предназначена для выявления одного фактора риска у несколько нозологических единиц. Отличие от варианта А заключается в том, что разделение группы F+ и F- после окончания расчетного периода наблюдения происходит по каждой нозологии отдельно.

Пример: Выявление причинно-следственной связи между курением и заболеваниями, связанными с данным фактором риска (стоматиты, хронические бронхиты, коронарные тромбозы, рак легких и т.д.). Подобное исследование проводилось на когорте английских врачей.

В) Схема организации когортного исследования по выявлению нескольких факторов риска одной изучаемой болезни:

Пример: В Москве и Ленинграде в 1975-1982 гг. было проведено масштабное когортное исследование. Изучение когорты численностью 13,5 тыс. мужчин и женщин позволило подтвердить этиологическую роль в возникновении ИБС факторов, которые называют «большой тройкой» — артериальная гипертензия, курение и гиперхолестеринемия.
Г) Схема организации когортного исследования по выявлению нескольких факторов риска для нескольких нозологий.

Пример: Фраменгемское исследование, начатое в 1949 году для выявления факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Этапы проведения когортного исследования (на примере варианта В):
1) определение популяции, из которой будет формироваться когорта и процесс ее формирования, внимание на возможные смещения;

2) выявление факта воздействия каждого из изучаемых факторов риска на каждое лицо когорты и заполнение первичных учетных документов;

3) определение периода наблюдения за когортой;

4) динамическая оценка и учет состояния здоровья лиц, включенных в когорту;

5) формирование основных и контрольных групп (4);

6) статистический и логический анализ полученных данных.

ИСТОЧНИКИ СИСТЕМАТИЧЕСКИХ ОШИБОК В КОГОРТНОМ ИССЛЕДОВАНИИ

1. При формировании когорты возможны следующие смещения подбора:

А) Центростремительное смещение (концентрация хронических и серьезных больных и максимальные возможности диагностики и лечения в специализированных центрах);

Б) Смещение популярности (присутствие нетипичных больных);

В) Смещение фильтрации («движение» пациентов от звена первичной медицинской помощи до специализированных центров приводит к их частичному отсеиванию по разным причинам: особенности течения заболевания, социальным причинам, географическим, финансовым, особенностям раннее примененного лечения и т.д.);

Г) Смещение доступности диагностики – вариант смещения фильтрации.

1. Во время отслеживания результатов в когортном исследовании источником смещения может быть потеря пациентов:

— потеря более 10% пациентов может привести к заметным неопределенностям в оценках;

— потеря более 20% сделает оценки малопригодными для использования.

1. Во время оценки исхода возможны смещения, связанные:

— с отсутствием четких критериев оценки исходов;

— со слабыми диагностическими возможностями;

— со смещением подозрения (более внимательное отношение врача во время обследования пациентов, подвергающихся воздействию фактора риска);

— со смещением ожидания (врач-лаборант, патологоанатом, зная клиническую картину пациента, его анамнез, могут находиться под сильным влиянием знаний о прошлых событиях и прижизненном диагнозе).
Статистическая обработка полученных в КЭИ данных.

Такая таблица заполняется только абсолютными величинами, что позволяет рассчитать следующие показатели:
1. Инцидентность в группах наблюдения (I) (риск при наличии/отсутствия фактора риска)

(incident, risk factor group- RF)
а)

Инцидентность в основной группе (RF⁺ или Ie):

б)

Инцидентность в контрольной группы (RF^—или Io):

(в этих и других формулах: 10n – размерность показателя)

1. ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК (OP)

(relative risk — RR)

,

или

Значение относительного риска (RR): используется для ориентировочной оценки причинно-следственной связи между фактором риска и возникновением болезни. При этом:

значение RR равное 1 рассматривается как отсутствие связи между фактором и болезнью;

если величина RR больше 1 считается, что чем больше RR, тем выше риск заболеть тех лиц, которые подвергались воздействию фактора, т.е. изучаемый фактор является фактором риска;

если величина RR меньше 1, значит, риск заболеть экспонированных лиц ниже, чем у тех на кого изучаемый фактор не воздействовал и, следовательно, данный фактор, вероятно, оказывает благоприятное воздействие на здоровье – протективный фактор.

1. АБСОЛЮТНЫЙ РИСК (AR) (разница рисков, абсолютная разность рисков, добавочный риск, атрибутивный риск)

(absolute risk, risk difference)

,

или AR= R_F+ — R_F-

Атрибутивный риск

4. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОЛЯ (доля добавочного риска)

(attributable fraction — AF, etiological fraction — EF)
1)

2)

5. ДОБАВОЧНЫЙ ПОПУЛЯЦИОННЫЙ РИСК

(attributable population risk – ARP)

, где

AR – абсолютный риск

Ip – инцидентность изучаемого населения
В случае проведения различных профилактических программ в отношении населения, мы можем предположить с учетом добавочного популяционного риска, на сколько устранение изучаемого фактора приведет к снижению заболеваемости конкретной болезнью среди населения.

6. ОТНОШЕНИЕ ШАНСОВ (ОШ)

(odds ratio – OR)
Алгоритм расчета №1:

• Расчет вероятности развития болезни при наличии фактора риска.

a/(a+b)

• Расчет вероятности развития болезни при отсутствии фактора риска.

c/(c+d)

• Расчет шансов на развитие болезни при наличии фактора риска.

Шанс F+ =вероятность при F+/1-вероятность при F+

• Расчет шансов на развитие болезни при отсутствии фактора риска.

Шанс F- = вероятность при F-/1-вероятность при F-

• Расчет отношения шансов (ОШ).

ОШ = Шанс F+ / Шанс F-
Алгоритм расчета №2:

• Расчет шансов на развитие болезни при наличии фактора риска.

Шанс F+ = a/b

• Расчет шансов на развитие болезни при отсутствии фактора риска.

Шанс F- = c/d

• Расчет отношения шансов (ОШ).

ОШ = Шанс F+ / Шанс F-
Алгоритм расчета №3:

• Расчет отношения шансов (ОШ).

Оценивается значение отношение шансов, так же как и относительный риск.

Величина OR < 1 указывает на отсутствие причинно-следственной связи изучаемого фактора и болезни.

Величина OR > 1 указывает на возможную этиологическую роль изучаемого фактора, т.е. на повышенный риск возникновения болезни из-за воздействия данного фактора.
7.² (хи-квадрат), (критерий Пирсона, коэффициент согласия, критерий соответствия),

необходимый для статистической оценки гипотезы причинно-следственной связи.

Критерий ², так же как и другие статистические методы оценки различия переменных позволяет принять, или отвергнуть нулевую гипотезу, которая в данном случае утверждает, что выявленные различия в частоте заболеваний в сравниваемых группах определяются исключительно случайной ошибкой.

Величина критерия ² позволяет:

• оценить достоверность различий заболеваемости в опытной и контрольной группе;
• высказать гипотезу о наличие связи между заболеваемостью и изучаемым фактором.

,

Эта формула применяется, если N больше 40. Однако при этом если одно из значений (a, b, c или d ) в таблице «два на два» будет меньше 5, но больше 0, следует использовать другую формулу (с поправкой Йетса):

В других случаях вместо ²-рекомендуется использовать точный критерий Фишера.

Уровень ошибки и, соответственно, уровень достоверности различий заболеваемости в сравниваемых группах, а, следовательно, и уровень достоверности суждения о наличии связи между фактором и заболеваемостью зависит от значения ²и определяется по таблице ²-распределения (она есть в любом статистическом справочнике). Для таблицы «два на два»:

²= 3,841 соответствует уровню ошибки – р=0,05

²= 6,635 соответствует уровню ошибки — р=0,01

Таким образом, значение ^2, позволяющее отвергнуть нулевую гипотезу, должно быть (для таблицы «два на два») не менее 3,841.

Достоинства и недостатки когортных исследований.

Достоинства.

• Главное достоинство когортных исследований – возможность (и нередко единственная) получения достоверной информации об этиологии болезней, особенно в тех случаях, когда эксперимент невозможен.
• Единственный способ оценки показателей абсолютного, атрибутивного, относительного риска возникновения заболевания и оценки этиологической доли случаев, связанных с предполагаемым фактором риска.
• Позволяют выявлять редко встречающиеся причины.
• Позволяют одновременно выявлять несколько факторов риска одного или нескольких заболеваний.
• Достаточно высокая достоверность выводов связанная с тем, что в когортных исследованиях гораздо легче избежать ошибок при формировании основных и контрольных групп, так как они создаются после выявления изучаемых эффектов (заболеваний, смертей и др.).

Главные недостатки.

• Необходимость формирования когорты большой численности, особенно при относительно редко встречающихся болезнях. Чем реже встречается заболевание, тем больше возрастает физическая невозможность создать необходимую когорту.
• Большая продолжительность исследования.
• Высокая стоимость.

1. Исследования случай-контроль.

Цель исследования случай-контроль: выявление причин возникновения и распространения болезней. В исследованиях случай-контроль вероятность существования причинно-следственной связи обосновывается не разной частотой заболеваемости, а различной распространенностью (встречаемостью) предполагаемого фактора риска в основной и контрольной группах.

В любом исследовании случай-контроль поиск причин различных следствий происходит в направлении: от следствия к предполагаемой причине.

Исследование случай-контроль может быть только ретроспективным.

Схема проведения выборочного исследования случай-контроль:

Этап деления основной и контрольной группы на подгруппы (a F+, b F-, c F+ и d F-) может повторяться столько раз, сколько факторов риска было выявлено в результате изучения архивных данных.
Этапы проведения исследования случай контроль:

• определение генеральной совокупности (популяции);
• формирование основной и контрольной групп (в идеале: с использованием способа «подбора-пар»);
• выявление в основной и контрольной группах лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию предполагаемых факторов риска;
• статистический и логический анализ полученных данных и формулирование выводов.

ИСТОЧНИКИ СИСТЕМАТИЧЕСКИХ ОШИБОК В ИССЛЕДОВАНИИ СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ

1. Искаженный сбор данных (специалист, зная, с кем он беседует или на кого делает выписки из истории болезни – на пациента основной или контрольной группы, за счет более настойчивого и детального опроса или предвзятой оценки документов может исказить результаты своей работы в угоду изучаемой гипотезе);
2. Смещение памяти (систематическая ошибка, связанная с ошибками воспоминания у пациентов);
3. Смещения выявления (отличие в диагностике членов основной и контрольной группы: в большинстве ИСК лица, включенные в группу сравнения, не проходят такого диагностического обследования, как больные).

Статистическая обработка полученных данных в исследованиях случай-контроль.

Поскольку в исследованиях случай–контроль невозможно рассчитать показатели абсолютного риска в сравниваемых группах, выраженность причинной ассоциации в исследованиях случай – контроль определяется различиями частоты воздействия (частоты встречаемости) факторов риска в группах сравнения, а не различиями в частоте заболеваний в сравниваемых группах.
Частоту воздействия (встречаемости) факторов риска в этих группах рассчитывают по той же формуле, что и абсолютный риск в когортных исследованиях, т.е. a/(a+b) для основной группы (случаи), и c/(c+d) для контрольной группы.

Рассчитанная частота воздействия отражает значение вероятности воздействия изучаемого фактора в сравниваемых группах.
Значения вероятностей воздействия фактора риска в группах сравнения позволяет рассчитать шансы (odds) воздействия изучаемого фактора в основной и контрольной группах. Шансы – в общем случае, это отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. При расчетах шансов вероятность лучше всего выражать в долях единицы:

Шансы и вероятности содержат одну и ту же информацию, но по-разному, выражают ее.

Например, если вероятность воздействия изучаемого фактора риска в основной группе 0,67 (67,0%) то шансы воздействия равны
0,67/(1–0,67)= 2.

Часто шансы чего-либо, например наличия воздействия фактора риска в основной группе, выражают как соотношение шансов к 1, в данном примере, как 2:1.

Зная величину шансов при необходимости легко рассчитать вероятность:

Так, в предыдущем примере: вероятность = 2/(1+2)=0,67 или 67,0%

В некоторых случаях шансы удобнее использовать, чем вероятности.
В исследованиях случай-контроль различия в частоте встречаемости факторов риска в сравниваемых группах, определяет отношение шансов двух групп, а рассчитываемый показатель называется отношением шансов (коэффициентом асимметрии, odds ratio, OR).
По данным таблицы «два на два» можно не вычислять шансы каждой группы, а отношение шансов рассчитать как:

Оценивается значение отношение шансов, так же как и относительный риск.

Величина OR 1 указывает на отсутствие причинно-следственной связи изучаемого фактора и болезни.

Величина OR >1 указывает на возможную этиологическую роль изучаемого фактора, т.е. на повышенный риск возникновения болезни из-за воздействия данного фактора.

Оценка достоверности результатов исследования случай-контроль проводится с помощью тех же критериев, что и в когортном исследовании.

Достоинства и недостатки исследований случай–контроль.

Достоинства.

• Возможность их проведения не зависит от распространенности изучаемой болезни. Сравнительно небольшие затраты времени, сил и средств необходимы для того чтобы создать основную группу больных, даже редко встречающимися заболеваниями, подобрать к ним контроли, опросить и сделать хотя бы ориентировочные выводы. При изучении таких болезней в когортном исследовании, пришлось бы подобрать когорту из сотен тысяч людей, наблюдать их длительное время, что повлекло бы значительные временные, материальные и моральные затраты.
• Относительно короткая длительность. Для получения выводов не нужно, как в когортном исследовании, проводить наблюдение в течение периода превышающего латентный период развития болезни.
• Возможность одновременно выявлять несколько факторов риска одного заболевания.
• Сравнительно небольшие экономические затраты.

Недостатки.

• Низкая достоверность выводов из-за высокой подверженности систематическим ошибкам.
• Невозможность выявления редко встречающихся причин болезни. В таких случаях, скудные данные не позволяют оценить достоверность различий частоты встречаемости фактора риска в группах сравнения и, следовательно, сделать выводы о наличии/отсутствии причинно следственной связи.
• невозможность количественно оценить риск возникновения болезни (смерти) от предполагаемой причины. В исследовании количественно определяется лишь показатель «отношение шансов».

1. Экологические (корреляционные) исследования

1. Ретроспективный эпидемиологический анализ.

1. Одномоментные исследования. Скрининг.

VI

Выборочные эпидемиологические исследования.

Когда заключения относительно популяции делаются на основании наблюдений в выборке, возникают два фундаментальных вопроса:

• Справедливы ли полученные выводы для всех элементов выборки? – Внутренняя достоверность результатов выборочных ЭИ.

• Отражает ли выборка интересующую нас популяцию? –

Внешняя достоверность результатов выборочных ЭИ.

VII

Задания.

Задача 1.

Табл. Число новых случаев артериальной гипертонии (АГ) в Москве среди женщин 20-69 лет, в зависимости от наличия или отсутствия гиперхолестеринемии (ГХС).

Источник: Эпидемиология неинфекционных заболеваний под редакцией А.М. Вихерта, А.В. Чаклина. Москва «Медицина», 1990

Примечание: различие в частоте новых случаев АГ в опытной и контрольной группе достоверно (p 0,05)

Задание.

1. Укажите возможные недостатки (упущения) в названии таблицы. Назовите тип представленной таблицы. Укажите, какими терминами следует обозначить дизайн данного исследования.

2. Определите цель этого исследования.

3. Укажите, какие показатели (величины, коэффициенты) позволяют рассчитать данные этой таблицы и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

4. Объясните, что означают термины внутренняя и внешняя достоверность данных эпидемиологического исследования и можно ли результаты этого исследования экстраполировать на всех женщин 20 — 69 лет.

Задача 2.

Табл. Встречаемость частых ангин в анамнезе больных ревматоидным артритом и в анамнезе здоровых лиц.

Источник. Эпидемиология ревматических болезней. Л.И. Беневоленская,
М.М. Бржезовский. Москва «Медицина»,1988. (с небольшими изменениями).

Примечание: различие в частоте встречаемости частых ангин у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц достоверно (p 0,05)

Задание.

1. Укажите возможные недостатки (упущения) в названии таблицы. Назовите тип представленной таблицы. Укажите, какими терминами следует обозначить дизайн данного исследования, и объясните основные его этапы.

2. Определите цель этого исследования.

3. Укажите, какие показатели (величины, коэффициенты) позволяют рассчитать данные этой таблицы и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

4. Объясните, что означают термины внутренняя и внешняя достоверность данных эпидемиологического исследования и можно ли результаты этого исследования экстраполировать на всех больных ревматоидным артритом.

Задача 3.

Из 600 пациентов, которым было сделано переливание крови, в течение 2,5 лет 60 лиц заболели гепатитом В, а из 700 пациентов без переливания крови гепатитом в те же сроки заболели только 15. ( Источник: А.Альбом, С Норелл. «Введение в современную эпидемиологию» 1996 г., с незначительными изменениями)

Задание.

1. Оформите представленные данные в виде таблицы « два на два»

2.Укажите какими терминами следует обозначить дизайн данного исследования, и объясните, какими должны быть основные этапы такого исследования .

2. Определите цель этого исследования.

3. Укажите, какой или какие показатели (величины, коэффициенты) рассчитываются при такой организации исследования, рассчитайте некоторые из них и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

4. Объясните, что означают термины внутренняя и внешняя достоверность данных эпидемиологического исследования и можно ли результаты этого исследования считать абсолютным доказательством того, что переливание крови является фактором риска
Задача 4.
Ситуация: Во время беременности (особенно первой) многие женщины страдают от приступов гипертензии.

Обобщенная статистическая информация, собранная в Англии в период с 1938 по 1960 года позволила сделать вывод о том, что среди рожавших женщин (в отличие от нерожавших) наблюдалась высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертонической болезни и ишемической болезни сердца.

Задание:

1. Представьте дизайн эпидемиологического исследования для выявления причинно-следственных связей между беременностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями у рожавших женщин.
2. Прокомментируйте каждый этап данного исследования.
3. Какие показатели (величины, коэффициенты) можно рассчитать по результатам данного исследования?

Задача 5.
Табл. Число смертельных исходов в группе некурящих женщин в возрасте 40-70 лет, проживающих в семи районах Шанхая в зависимости от курения табака их мужьями.

Источник: BMJ, doi:10.1136/ bmj.38834.522894.2F, 12 July 2006.

Группы	Количество смертей среди женщин	Всего
да	нет
мужья курят	662	39 133	39 795
мужья не курят	490	24 895	25 385
Всего	1 152	64 028	65 180

Примечание: различие в частоте новых случаев АГ в опытной и контрольной группе достоверно (p=0,009)
Задание.

1. Представьте дизайн данного исследования.

2. Определите цель этого исследования.

3. Укажите, какие показатели (величины, коэффициенты) позволяют рассчитать данные этой таблицы и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

4. Объясните, что означают термины внутренняя и внешняядостоверность данных эпидемиологического исследования и можно ли результаты этого исследования экстраполировать на всех женщин 40-70 лет.

Задача 6.
Вопрос в исследовании случай-контроль: увеличивает ли прием нестероидных противовоспалительных препаратов риск развития заболевания почек?

Задание:

1. Представьте дизайн эпидемиологического исследования.

2. Прокомментируйте каждый этап эпидемиологического исследования.

3. Какие показатели (величины, коэффициенты) можно рассчитать по результатам данного исследования?
Задача 7.

Ситуация: Располагая доступом к информационной системе неотложной медицинской помощи города Сиэтла, штата Вашингтон, задаемся вопросом: предупреждает ли регулярная интенсивная физическая активность риск остановки сердца у лиц без явного заболевания сердечно-сосудистой системы?

Больные были отобраны 163 пациента из 1250 жителей Сиэтла, которые в течение определенного периода времени перенесли вне стационара остановку сердца. Контрольная группа (163 участника) была сформирована по случайно выбранным телефонным номерам того же города (большинство жителей имели домашние телефоны). Обе группы, основная и контрольная должны были удовлетворять единым критериям включения:

• возраст 25-75 лет,
• отсутствие клинически распознаваемого диагноза сердца,
• отсутствие предшествующего заболевания, ограничивающего физическую активность,
• наличие супруги/супруга, которые могли сообщить информацию о привычной физической нагрузке.оступом в информационную дима для иологического исследования.стероидных противовосполительных прерпаратов риск от

Участники контрольной группы соответствовали участникам основной группы по возрасту, полу, семейному положению и месту жительства. Супруги участников обеих групп опрашивались о способе проведения досуга.

В результате опроса супругов и участников исследования выяснилось, что регулярной физической нагрузкой занимались 59 человек из основной группы и 95 человек из контрольной группы.

Задание:

1. Представьте дизайн эпидемиологического исследования.

2. Прокомментируйте каждый этап эпидемиологического исследования.

3. Заполните таблицу «два-на-два» и рассчитайте показатели (величины, коэффициенты) по результатам данного исследования?

Задача 8.
Табл. Встречаемость приема эстрогена в анамнезе больных женщин раком эндометрия и здоровых женщин.

Группы	Прием эстрогенов	Всего
да	нет
Рак эндометрия	985		1129
Здоровые женщины		24 895
Всего		64 028	2258

Задание.

1. Заполните представленную таблицу.

2. Укажите возможные недостатки (упущения) в названии таблицы. Назовите тип представленной таблицы. Укажите, какими терминами следует обозначить дизайн данного исследования, и объясните основные его этапы.

3. Определите цель этого исследования.

4. Укажите, какие показатели (величины, коэффициенты) позволяют рассчитать данные этой таблицы и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

Тема занятия: Экспериментальные аналитические эпидемиологические исследования (оценка эффективности и безопасности лекарственных и профилактических препаратов).

Цель занятия: Освоение основных подходов к оценке эффективности и безопасности лекарственных и профилактических препаратов.В результате изучения темы студенты должны знать:

• определение экспериментальных аналитических эпидемиологических исследований, их предназначение;
• определение рандомизированных клинических испытаний (РКИ)
• цели, фазы, организация РКИ;
• случайные и систематические ошибки РКИ;
• основные показатели оценки эффективности и безопасности лекарственных и профилактических препаратов;
• основные стандарты проведения РКИ.

В результате изучения темы студенты должны уметь:

• оценивать правильность организации РКИ;
• проводить оценку статистической и клинической значимости результатов РКИ;

Перечень вопросов для изучения темы:

1. РКИ (рандомизированные клинические испытания). РКИ — «золотой» стандарт экспериментальных исследований по оценке потенциальной эффективности лечебных и профилактических препаратов.

2. Цели РКИ. Оценка безопасности и эффективности (действенность и собственно эффективность). Внутренняя и внешняя достоверность РКИ.

3. Фазы РКИ.

4. Случайные и систематические ошибки.

5. Организация РКИ.

• Планирование числа участников.
• Критерии включения/исключения. Согласие участников. Комплайенс.
• Формирование выборки.
• Рандомизация: цели, методы, ошибки. Псевдорандомизация.
• Распределение и применение вмешательств. Испытания в параллельных группах (независимые и связанные выборки), перекрестное испытание, факторная структура эксперимента, исторический и внешний контроль.
• Дозиметрия применяемого вмешательства (характеристики, методы измерения и стандартизации)
• Плацебо: цели применения плацебо.
• Ослепление (маскирование) исследования: слепое, двойное тройное и четверное слепые испытания.
• Исходы исследования: методы оценки. Клинически важные исходы, промежуточные, косвенные, суррогатные исходы. Качество жизни.
• Прекращение испытания: планирование длительности.

6. Статистическая и клиническая значимость результатов. Показатели величины эффекта. Оценка клинической значимости.

7. Изучение побочных эффектов вмешательства.

8. Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации». Область применения.

9. Принципы качественных клинических испытаний (GCP – Good Clinical Practice).

10. Основные документы, необходимые для проведения РКИ.

11. Этические аспекты проведения РКИ.

15 Mar 2013

УДК 614 (072).

А.М. Раушанова

Казахский Национальный медицинский Университет им. С.Д.Асфендиярова

Обязательным условием хорошо спланированного экспериментального исследования является проведение рандомизации. Дословный перевод с английского «random» означает «сделанный или выбранный наугад, случайный, беспорядочный». Эталонным дизайном клинических исследований является рандомизированное контролируемое исследование.

Ключевые слова: рандомизированное контролируемое исследование, рандомизация, «золотой стандарт».

Рандомизированное контролируемое исследование – наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения. По некоторым данным, на сегодняшний день около 20% статей, публикуемых в ведущих медицинских журналах мира, содержат результаты рандомизированных исследований [1]. Под рандомизацией понимают процедуру, обеспечивающую случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Следует особо подчеркнуть, что рандомизацию проводят уже после того, как больной включен в испытание в соответствии с протоколом клинического исследования. Специалисты, занимающиеся этой проблемой, подчеркивают, что случайное, или рандомизированное, разделение не является синонимом беспорядочного, при котором процесс разделения не поддается математическому описанию [2]. Рандомизация считается плохо организованной при разделении больных на группы по номеру истории болезни, страхового полиса или дате рождения. Лучше всего пользоваться таблицей случайных чисел, методом конвертов или путем централизованного компьютерного распределения вариантов лечения [3]. К сожалению, упоминание о процессе рандомизации не означает правильного ее проведения. Очень часто в статьях не указывается способ рандомизации, что ставит под сомнение хорошую организацию исследования [4].

Некоторые исследователи предпочитают перед началом испытания распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только потом рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе (стратификационная рандомизация). Корректность стратификационной рандомизации признается далеко не всеми.

В рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) участников случайным образом распределяют по группам с помощью процесса, аналогичного подбрасыванию монеты. Одни пациенты попадают в опытную группу (например, лечебную), а другие — в контрольную (например, в группу получающих плацебо). За обеими группами ведут наблюдение в течение определенного времени и проводят анализ исходов, формулируемых в начале исследования (например, летальный исход, инфаркт миокарда, концентрация холестерина в сыворотке и т.д.). Поскольку в среднем группы идентичны (за исключением проводимого вмешательства), теоретически любые изменения в исходах должны обусловливаться изучаемым вмешательством. Тем не менее на практике все не так гладко.

Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. В одном лечебном учреждении за короткий срок очень трудно сформировать выборку, однородную по всем прогностическим признакам (одноцентровой), поэтому в испытания часто включаются несколько учреждений (многоцентровые исследования) многоцентровые РКИ, когда исследования по одному и тому же протоколу производятся сразу в нескольких медицинских центрах. Вместе с тем, проведение крупных многоцентровых клинических испытаний необходимо в следующих ситуациях [5]:

1. Когда польза лечения не большая или трудно ее выделить из спонтанной естественной вариабельности эволюции заболевания.
2. Когда группы подвергнутых фармакотерапии пациентов гетерогенны и только для относительно небольшой части из них фармакотерапия будет эффективной.

Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования [6].

Специалисты, имеющие дело с рандомизированными исследованиями, отмечают их трудности. Одна из серьезных проблем – сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием). Это приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных по своим характеристикам тем, которые включены в рандомизированные исследования. Следовательно, результаты одной клинической практики не всегда можно рекомендовать для использования в других условиях без проверки новым экспериментальным исследованием. Необходимо отметить, что сам принцип рандомизированных исследований не исключает получения ошибочных результатов при анализе и возможности статистических манипуляций.

Результаты нескольких рандомизированных исследований по какой-то проблеме могут объединяться. Количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических испытаний одного и того же вмешательства называют мета — анализом . За счет увеличения размера выборки при мета — анализе обеспечивается большая статистическая мощность, чем в каждом отдельном испытании. Важно, однако, помнить, что некорректно проведенный мета-анализ может вводить в заблуждение из-за недостаточной сопоставимости групп больных и условий проведения лечения в различных исследованиях [7].

РКИ — «золотой стандарт» при проведении медицинских исследований. Однако это положение истинно только при определенных типах клинических вопросов. Обычно все эти вопросы касаются вмешательств, как правило, терапевтических, или профилактических мероприятий. Следует, однако, помнить, что даже при проведении медицинских вмешательств (и уж особенно если их не проводят) РКИ обладают рядом важных недостатков.

Недостатки рандомизированных контролируемых испытаний

Проведение РКИ дорого и требует времени, поэтому в практической деятельности:
• многие испытания либо не проводят вообще, либо проводят на слишком маленькой группе пациентов или в течение слишком короткого периода времени;
• большинство испытаний оплачивают крупные исследовательские институты, университеты, правительство или фармацевтические компании, которые в конечном итоге диктуют направление исследований;
• вместо клинических исходов часто используют суррогатные конечные точки (косвенные критерии оценки).

Скрытые систематические  ошибки,  возникающие при проведении РКИ, могут возникать в результате следующих причин:
• несовершенная  рандомизация
• отсутствие рандомизации всех пациентов, пригодных для исследования (исследователь включает в испытание только тех пациентов, которые, по его мнению, будут хорошо отвечать на данное вмешательство);
• исследователи (вопреки плану) осведомлены, в какой группе находится тот ли иной пациент (т.е. не проводится  ослепление).

Преимущества рандомизированных контролируемых испытаний

• Четкая оценка одиночной переменной (например, эффект лекарственного препарата по сравнению с плацебо) в строго определенной группе пациентов (например, женщины в менопаузе в возрасте 50—60 лет)
• Проспективный дизайн (т.е. данные накапливают после того, как вы решили провести исследование)
• Гипотетико-дедуктивный подход (т.е. попытка провести фальсификацию, а не подтвердить собственную гипотезу;)
• Потенциальное исключение ошибки путем сравнения двух в остальном идентичных групп
• Возможность проведения в последующем мета-анализа (комбинирование количественных результатов из нескольких подобных исследований) [8].

Резюмируя сказанное, нужно отметить, что в настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Эти исследования относятся к так называемому I классу исследований. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе мета-анализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.

Для того, чтобы результаты доказательных исследований могли быть внедрены в практику, следует четко описывать те категории пациентов, лечение которых изучалось. Читатели должны сравнить их с теми больными, которых им приходится лечить. Для решения этой задачи обязательным является детальное описание и строгое соблюдение критериев включения больных в исследование и исключения из него. Желательно, чтобы эти критерии оценивались теми средствами, которые доступны в повседневной практике[9].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1       Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Meta-analysis versus randomised controlled trials in intensive care medicine// Intens. Care Med. – 2000 – Vol. 26. – P. 239-241.

2       Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Preliminary report: Effect of encainid and flecainid on mortality in a randomized suppression after myocardial infarction // N. Engl. J. Med.– 1989.– Vol. 321.– P. 406-412.

3       Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Randomizes, controlled clinical trials in sepsis: Has methodological quality improved over time? // Crit. Care Med.– 2002.–Vol. 30, No 2.– P. 461-472.

4       Healy D.P. New and emerging therapies for sepsis // Ann. Pharmacother.– 2002.– Vol. 36, No 4.– P. 648-654.

5       Hйbert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. The design of randomized clinical trials in critically ill patients // Chest.– 2002.– Vol. 121.– P. 1290-1300.

6       Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Recombinant human activated protein C, drotrecogin alfa (activated): A novel therapy for severe sepsis // Pharmacotherapy.–2001.– Vol. 21, No 11.– P. 1389-1402.

7       Самородская И.В. Клинические исследования: контролируемые и рандомизированные // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 19-22.

8       Ступаков И.Н., Самородская И.В. Рандомизированные исследования – проблемы и перспективы // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.– 2001.– Том 2, № 5.– С. 12-15.

9       Болякина Г.К., Закс И.О. Примеры рандомизированных исследований в интенсивной терапии (по материалам журнала «Critical Care Medicine» // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 22-28.

А.М.  Раушанова

РКЗ — медициналық зерттеулер кезінде «алтын стандарт»

Түйін: Жоспарланған эксперименталдық зерттеу міндет шарты ол  рандомизацияны жүргізу. Ағылшын тілінен «random» сөзбе-сөз аударылымы ол «Істелген немесе тәуекелдеп сайлаулы, кездейсоқ, ретсіз» деген мағынаны білдіреді. Клиникалық зерттеу эталондық дизайны рандомизирлық бақыланбалы зерттеу.

Түйінді сөздер: рандомизирлық бақыланбалы зерттеу, рандомизация, «Алтын стандарт».

A.M. Raushanova

RCT — «gold standard» in medical research.

Resume: Obligatory condition well-designed experimental study is to provide randomization. The literal translation of  English «random» means «made ​​or chosen at random, casual, messy.» Reference design of clinical trials is a randomized controlled study.

Keywords: a randomized controlled trial, randomization, the «gold standard.»

 РКИ — «ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ» ПРИ ПРОВЕДЕНИИ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Рандомизированное контролируемое испытание (рандомизированное контролируемое исследование, РКИ) — это тип научного (часто медицинского) эксперимента, целью которого является уменьшение определенных источников систематической ошибки при проверке эффективности новых методов лечения; это достигается путем случайного распределения субъектов в двух или более группах, различного отношения к ним, а затем сравнения их с измеренным ответом. Одна группа — экспериментальная группа — оценивает вмешательство, в то время как другая — обычно называемая контрольной группой — имеет кардинальное отличие, такое как отсутствие вмешательства или использование плацебо. Группы иследуют в условиях плана исследования, чтобы увидеть, насколько эффективным было экспериментальное вмешательство. Эффективность лечения оценивается в сравнении с контрольной групой. Может быть более одной экспериментальной группы или более одной контрольной группы.

Испытание может быть слепым, в нём информация, которая может повлиять на участников, скрывается до завершения эксперимента. В слепом испытании информацию могут скрывать от любого участника эксперимента, включая субъектов, исследователей, техников, аналитиков данных и оценщиков. Хорошее скрытие может уменьшить или устранить некоторые источники экспериментальной необъективности.

Случайность при распределении субъектов по группам уменьшает системную ошибку отбора и смещение распределения, балансируя как известные, так и неизвестные перемменые (прогностические) факторы при назначении лечения. Слепое испытание уменьшает другие формы смещения экспериментатора и субъекта.

Термины «РКИ» и «рандомизированное исследование» иногда используются как синонимы, но последний термин упускает упоминание о контроле и поэтому может описывать исследования, в которых сравнивают несколько групп лечения друг с другом в отсутствие контрольной группы.

Классификации

По дизайну исследования

Одним из способов классификации РКИ является дизайн исследования. От наиболее распространенных в медицинской литературе до самых распространенных категорий, основные категории планов исследования РКИ:

• Параллельная группа — каждый участник случайным образом назначается группе, и все участники группы получают (или не получают) вмешательство.
• Кроссовер — со временем каждый участник получает (или не получает) вмешательство в случайной последовательности.
• Кластер — уже существующие группы участников (например, деревни, школы) выбираются случайным образом для получения (или не получения) вмешательства.
• Факториал — каждый участник случайным образом распределяется по группе, которая получает определенную комбинацию вмешательств или невмешательств (например, группа 1 получает витамин X и витамин Y, группа 2 получает витамин X и плацебо Y, группа 3 получает плацебо X и витамин Y и группа 4 получает плацебо X и плацебо Y).

Анализ 616 РКИ, проиндексированных в PubMed в декабре 2006 года, показал, что 78% были исследованиями в параллельных группах, 16% были перекрестными, 2% были расщепленными, 2% были кластерными и 2% были факториальными.

Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования, при которых рандомизация осуществляется тайно, а контрольная группа получает плацебо, не отличимое от исследуемого вмешательства.

Рандомизация

Преимущества правильной рандомизации в РКИ включают в себя:

• «Это устраняет предвзятость при назначении лечения», в частности, предвзятость выбора и смешение.
• «Это облегчает ослепление (маскировку) идентичности процедур от исследователей, участников и экспертов».
• «Это позволяет использовать теорию вероятностей, чтобы выразить вероятность того, что любая разница в результатах между группами лечения просто указывает на шанс».

В рандомизации пациентов к различным вмешательствам участвуют два процесса. Первый — это выбор процедуры рандомизации для генерации непредсказуемой последовательности распределений; это может быть простое случайное распределение пациентов в любой из групп с равными вероятностями, может быть «ограниченным» или может быть «адаптивным». Вторым и более практичным вопросом является сокрытие распределения, которое относится к строгим мерам предосторожности, принятым для обеспечения того, чтобы групповое распределение пациентов не было выявлено до окончательного распределения их по соответствующим группам. Неслучайные «систематические» методы группового назначения, такие как чередование субъектов между одной группой и другой, могут вызвать «безграничные возможности загрязнения» и могут привести к нарушению сокрытия распределения.

Однако эмпирические доказательства того, что адекватная рандомизация меняет результаты относительно неадекватной рандомизации, было трудно обнаружить.

Методика проведения

Идеальная процедура рандомизации позволила бы достичь следующих целей:

• Максимизировать статистическую мощность, особенно в анализе подгрупп. Как правило, равные размеры групп максимизируют статистическую мощность, однако, неравные размеры групп могут быть более мощными для некоторых анализов (например, многократное сравнение плацебо по сравнению с несколькими дозами с использованием процедуры Даннетта), и иногда желательны по неаналитическим причинам (например, пациенты могут быть более мотивированы к регистрации, если есть больше шансов получить тестовое лечение, или регулирующие органы могут потребовать минимальное количество пациентов, подвергаемых лечению).
• Минимизировать смещение выбора. Это может произойти, если иследователи могут сознательно или неосознанно отдавать предпочтение пациентам между группами лечения. Хорошая процедура рандомизации будет непредсказуемой, так что иследователи не смогут угадать распределение группы следующего субъекта на основании предыдущих назначений лечения. Риск предвзятости выбора наиболее высок, если известны предыдущие назначения лечения (как в неслепых исследованиях) или можно предположить (возможно, если лекарство имеет характерные побочные эффекты).
• Минимизировать смещение распределения. Это может происходить, когда переменые, которые влияют на результат, не одинаково распределены между группами лечения, и эффект лечения смешивается с эффектом переменых (то есть, «случайным смещением»). Если процедура рандомизации вызывает дисбаланс в переменых, связанных с исходом по группам, оценки эффекта могут быть смещены, если они не скорректированы для переменых (что может быть неизмеренным и, следовательно, его невозможно скорректировать).

Тем не менее, ни одна процедура рандомизации не отвечает этим целям при любых обстоятельствах, поэтому исследователи должны выбрать процедуру для данного исследования, основываясь на его преимуществах и недостатках.

Простое рандомизирование

Это обычно используемая и интуитивно понятная процедура, похожая на «повторное честное подбрасывание монет». Также известная как «полная» или «неограниченная» рандомизация, она устойчива как к отбору, так и к случайным отклонениям. Тем не менее, её основным недостатком является возможность несбалансированных размеров групп в небольших РКИ. Поэтому она рекомендуется только для РКИ с более чем 200 субъектами.

Ограниченная рандомизация

Чтобы сбалансировать размеры групп в более мелких РКИ, рекомендуется некоторая форма «ограниченной» рандомизации. Основные типы ограниченной рандомизации, используемые в РКИ:

• Рандомизация блоков с перестановками или блокировка рандомизации: указываются «размер блока» и «коэффициент распределения» (количество субъектов в одной группе по сравнению с другой группой), и субъекты распределяются случайным образом в каждом блоке. Например, размер блока 6 и коэффициент распределения 2: 1 приведет к случайному распределению 4 субъектов в одну группу и 2 в другую. Этот тип рандомизации может сочетаться с «стратифицированной рандомизацией», например, по центру в многоцентровом испытании, чтобы «обеспечить хороший баланс характеристик участников в каждой группе». Частным случаем рандомизации перестановочных блоков является случайное распределение, при котором вся выборка рассматривается как один блок. Основным недостатком рандомизации перестановочных блоков является то, что даже если размеры блоков велики и случайным образом изменяются, процедура может привести к смещению выбора. Другим недостатком является то, что для «правильного» анализа данных от перестановочно рандомизированных блоков РКИ требуется стратификация по блокам.
• Адаптивные методы рандомизации с предвзятыми монетами (из которых рандомизация урн является наиболее широко известным типом): в этих относительно необычных методах вероятность быть назначенной группе уменьшается, если группа перепредставлена, и увеличивается, если группа недопредставлена. Считается, что эти методы менее подвержены влиянию смещения выбора, чем рандомизация перестановочных блоков.

Сокрытие распределения

Сокрытие распределения (определяемое как «процедура защиты процесса рандомизации таким образом, чтобы назначаемое лечение не было известно до того, как пациент был включен в исследование»), является важным в РКИ. На практике клинические исследователи в РКИ часто испытывают трудности в поддержании беспристрастности. Существует множество историй о том, что следователи держат запечатанные конверты у фонарей или обыскивают офисы, чтобы определить групповые задания, чтобы диктовать назначение их следующему пациенту. Такая практика привносит предвзятость выбора и факторы, которые мешают рандомизации, что может привести к искажению результатов исследования. Надлежащее сокрытие распределения должно побудить пациентов и исследователей к определению распределения лечения после начала исследования и после его завершения. Связанные с лечением побочные эффекты или неблагоприятные события могут быть достаточно конкретными, чтобы выявить распределение среди исследователей или пациентов, тем самым внося систематическую ошибку или влияя на любые субъективные параметры, собранные исследователями или запрошенные у субъектов.

Некоторые стандартные методы обеспечения сокрытия выделяют включение последовательно пронумерованные, непрозрачные, запечатанные конверты; последовательно пронумерованные контейнеры; контролируемая фармацевтикой рандомизация; и центральная рандомизация. Рекомендуется, чтобы методы маскирования распределения были включены в протокол РКИ, и чтобы методы маскирования распределения были подробно представлены в публикации результатов РКИ; однако, исследование 2005 года установило, что у большинства РКИ скрыта маскировка распределения в их протоколах, или в их публикациях или в обоих. С другой стороны, исследование 146 метаанализов, проведенное в 2008 году, пришло к выводу, что результаты РКИ с неадекватным или нечетким сокрытием распределения имели тенденцию быть склонными к положительным эффектам, только если результаты РКИ были субъективными, а не объективными.

Размеры выборки

Количество лечебных груп (субъектов или групп субъектов), назначенных контрольной и лечебной группам, влияет на надежность РКИ. Если эффект от лечения невелик, количество единиц лечения в любой группе может оказаться недостаточным для отклонения нулевой гипотезы в соответствующем статистическом тесте. Неспособность отвергнуть нулевую гипотезу будет означать, что лечение не показывает статистически значимого результата на экспериментальной групе в данном тесте. Но по мере увеличения размера выборки тот же РКИ может продемонстрировать значительный эффект лечения, даже если этот эффект мал.

Слепой метод

РКИ могут быть ослеплены (также называемыми «маскированными») «процедурами, которые не позволяют участникам исследования, лицам, осуществляющим уход, или оценщикам узнать, какое вмешательство было получено». В отличие от сокрытия распределения, ослепление иногда неуместно или невозможно выполнить в РКИ; например, если РКИ включает лечение, в котором необходимо активное участие пациента (например, физиотерапия), от участника не возможно скрыть вмешательство.

Традиционно слепые рандомизированные клинические испытания классифицируются как «одиночные слепые», «двойные слепые» или «тройные слепые»; однако в 2001 и 2006 годах два исследования показали, что эти термины имеют разные значения для разных людей. В Заявлении CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010 года указывается, что авторам и редакторам не следует использовать термины «одиночный слепой», «двойной слепой» и «тройной слепой»; вместо этого в отчетах о слепом РКИ следует обсудить «Если это будет сделано, кто был ослеплен после назначения на вмешательства (например, участники, поставщики медицинских услуг, те, кто оценивает результаты) и как.»

История

Рандомизированные контролируемые испытания проводятся с середины XX века. Они являются основой доказательной медицины. При анализе результатов РКИ используются статистические методы, определяющие научную обоснованность получаемых выводов. РКИ наиболее оптимально для оценки эффективности лечения и имеет низкую вероятность возникновения систематической ошибки. Недостатками РКИ являются сложность осуществления и невозможность распространения результатов на некоторые популяции.

Просмотров 3.3к.
Обновлено 25.03.2014

ЛЕЧЕНИЕ И РИСК: ПРИЧИНЫ НЕДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ — СИСТЕМАТИЧЕСКИЕ И СЛУЧАЙНЫЕ ОШИБКИ

План Случайная ошибка Систематическая ошибка Оценка влияния систематической и случайной ошибки Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных эффективности лечения и риску

Случайная ошибка В любом эксперименте возможна случайная ошибка. По аналогии с подбрасыванием монеты: даже у идеально сбалансированной монеты орел и решка не всегда выпадают одинаково часто, т. е. результат зависит от случая (орел может выпадать 8, реже — 9 и совсем редко — 10 из 10 раз. ). Т. е. результаты будут различаться в связи с влиянием случайных факторов.

Пример Данные, полученные в рандомизированном контролируемом испытании (РКИ), свидетельствуют о том, что в группе лечения умирают 10 из 100, а в группе контроля — 20 из 100 больных. Значит ли это, что проводимая терапия действительно снижает уровень смертности на 50%?

Возможно, но нельзя быть в этом уверенным, так как достоверно неизвестно, насколько эффективно лечение (если оно вообще эффективно). «Почему никогда нельзя быть абсолютно уверенными в размере эффекта лечения, независимо от статистической мощности исследования и того, насколько хорошо оно было спланировано? » Потому что всегда возможна случайная ошибка.

Систематическая ошибка Что имеют в виду, когда говорят о достоверности или обоснованности результатов исследования? Под достоверностью подразумевается степень, в которой результат исследования позволяет правильно ответить на поставленный вопрос или измерить тот или иной показатель. Достоверность используется в качестве технического термина, с помощью которого описывают вероятность возникновения систематической ошибки.

В отличие от случайной систематическая ошибка приводит к появлению систематического отклонения от истинного значения в определенную сторону. В исследованиях, посвященных оценке эффективности и безопасности лечения, наличие систематической ошибки сопровождается недооценкой или переоценкой его преимуществ или недостатков.

Различия между группами лечения и контроля, влияющие на прогноз Систематическая ошибка может быть обусловлена тем, что группы лечения и контроля изначально различались по факторам, влияющим на клинический исход (прогноз): пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, тяжесть заболевания и т. д.

Например, риск развития инсульта будет выше у больных пожилого возраста, мужчин, при наличии выраженных патологических изменений сосудов (атеросклероз) и артериальной гипертонии. Каждая из перечисленных характеристик называется прогностическим фактором, или фактором, определяющим клинический исход.

Если в группе лечения атеросклероз более выраженный, или возраст участников старше, в ней будет выше частота развития неблагоприятных клинических исходов, чем в группе контроля. В данном случае возникнет систематическая ошибка, приводящая к занижению эффективность лечения, а полученные результаты будут неистинными (недостоверными).

Если в контрольную группу будет включено больше мужчин или больных с более высокими средними показателями артериального давления, чем в группу вмешательства, возникнет систематическая ошибка, ведущая к переоценке эффективности лечения.

Эффект плацебо Даже в том случае, когда факторы риска в основной и контрольной группах не различаются, эффективность вмешательства может быть оценена неверно. Так, больные, уверенные в получении активного лечения, могут ожидать наступления улучшения, и само это ожидание приведет к положительным переменам в их самочувствии и даже функциональном статусе. Таким образом, эффект плацебо может приводить к завышению реальной эффективности лечения.

Дифференцированный подход к проведению вмешательств (дополнительные методы лечения, влияющие на частоту развития оцениваемого клинического исхода) Другой причиной появления систематической ошибки может стать дифференцированный подход (дополнительные вмешательства, отличные от тех, которые изучаются в данном исследовании) в группах лечения и контроля. Например, если проведении испытания нового препарата, снижающего риск развития инсульта, в основную группу будет включено больше больных, которые получают аспирин или клопидогрел, чем в группу контроля, оценка эффективности изучаемого лечения будет завышена, поскольку прием аспирина и клопидогрела снижает риск развития инсульта. Однако, если в основной группе большая доля больных будет применять изотонический раствор натрия хлорида в виде глазных капель или антацидные препараты, то это никак не отразится на вероятности появления систематической ошибки.

Таким образом, результаты исследования могут быть смещены под влиянием систематической ошибки, если в группах сравнения различаются исходные характеристики больных или сопутствующие вмешательства, влияющие на прогноз (т. е. присутствует искажающий фактор). Во избежание систематической ошибки группы должны быть сходными (сравнимыми) до начала исследования и оставаться таковыми на всем его протяжении.

Дифференцированный подход к оценке изучаемого клинического исхода Причиной систематической ошибки также может стать дифференцированный подход к определению изучаемого клинического исхода. Например, решение о том, перенес ли больной преходящее нарушение мозгового кровообращения или микроинсульт, может быть принято в результате совместного обсуждения. Если же в группе контроля данный клинический исход расценивается как инсульт, а в группе лечения — как преходящее нарушение мозгового кровообращения, эффективность терапии будет переоценена.

Выбывание участников из исследования Систематическая ошибка может появляться в тех случаях, когда из исследования выбывает большое число больных. Если частота оцениваемого неблагоприятного клинического исхода у выбывших больных и остальных участников неодинакова, полученные результаты могут оказаться ошибочными.

Оценка влияния систематической и случайной ошибки При изучении принципов доказательной медицины можно столкнуться с непониманием концепций и путаницей в терминологии. На вопрос, что делает результаты исследования достоверными, студенты часто отвечают: «Большие размеры выборки». Однако маленькая выборка не способствует появлению систематической ошибки (и потому не снижает достоверность полученных данных), но повышает риск возникновения случайной ошибки.

Можно снизить влияние случайной ошибки и повысить достоверность результатов отдельных РКИ, обобщив их результаты, т. е. провести мета-анализ.

Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных эффективности лечения и риску Т. о. , систематические ошибки возникают вследствие того, что группы лечения и контроля исходно различаются по тем или иным прогностическим факторам либо данные различия появляются в ходе исследования. Каким образом можно уменьшить вероятность возникновения систематической ошибки?

Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных оценке эффективности лечения и риска Причина систематической ошибки Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных эффективности лечения Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных вредным воздействиям или побочным эффектам Рандомизация Коррекция с учетом различий по прогностическим факторам при статистической обработке данных Исходные различия Различие прогностических факторов в основной и контрольной группах

Причина систематической ошибки Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных эффективности лечения Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных вредным воздействиям или побочным эффектам Различия, возникающие в процессе исследования Эффект плацебо Применение слепого метода в отношении больных Выбор оцениваемых клинических исходов, в меньшей степени подверженных влиянию эффекта плацебо (например, смерть) Сопутствующее вмешательство Применение слепого метода в отношении врачей Регистрация различий в проводимой терапии и внесение соответствующих поправок при проведении статистического анализа

Причина систематической ошибки Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных эффективности лечения Различия, возникающие в процессе исследования Систематическая Применение слепого метода в ошибка вследствие отношении дифференцированного исследователей, подхода к оценке оценивающих клинические клинических исходов исходы Выбывание больных из исследования Наблюдение всех больных до конца исследования Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных вредным воздействиям или побочным эффектам Выбор оцениваемых клинических исходов, в меньшей степени зависящих от мнения исследователей (например, смерть) Наблюдение всех больных до конца исследования

В исследованиях эффективности новых методов лечения часто удается с успехом применять перечисленные методы. При этом можно снизить вероятность включения в группы вмешательства и плацебо больных с различным влиянием прогностических факторов с помощью рандомизации. Эффект плацебо уменьшается, если внешний вид активного препарата и плацебо будет одинаковым. Использование слепого метода по отношению к врачам, назначающим активное лечение или его имитацию, способно устранить возможность избирательного применения сопутствующих вмешательств, а по отношению к исследователям, оценивающим клинические исходы — значительно уменьшить вероятность возникновения систематической ошибки вследствие дифференцированного подхода к оценке клинических исходов.

Как правило, в исследованиях, посвященных вредным воздействиям или осложнениям лечения, методы для снижения вероятности возникновения систематической ошибки реже достигают своей цели, чем при оценке эффективности вмешательств. Исследователям приходится сравнивать данные о больных, подвергнутых изучаемому воздействию или вмешательству по их собственному выбору либо под действием обстоятельств. При этом повлиять на возможные различия по клиническим исходам можно только путем внесения при статистическом анализе соответствующих поправок на разное влияние прогностических факторов, ипользование слепого метода невозможно, и чтобы снизить влияние эффекта плацебо и вероятность появления систематической ошибки, связанной с различным определением клинических исходов, необходимо выбирать те из них (например, смерть), которые менее подвержены влиянию указанных факторов.

Описанные выше правила применимы не всегда. В некоторых случаях исследователи находят затруднительным, а то и невозможным, рандомизированно включать больных в группы лечения и контроля, предпочитая проводить обсервационные исследования. Независимо от того, рассматриваются вопросы эффективности или безопасности вмешательств, достоверность результатов РКИ почти всегда выше достоверности обсервационных исследований.

Для самостоятельной работы. В результате применения препаратов, содержащих витамин Е, снижается ли смертность от ишемической болезни сердца? 1. Knekt P. , Reunanen A. , Jarvinen R. , Seppanen R. , Heliovaara M. , Aromaa A. Antioxidant vitamin intake and coronary mortality in a longitudinal population study. Am J Epidemiol 1994; 139. 1180— 1189. 2. Yusuf. S. , Dagenais G. , Pogue. J. , Bosch J. , Sleight P. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 154 -160.

Для самостоятельной работы. Проведение заместительной гормональной терапии в постменопаузе снижает риск смерти от ИБС? 3. Stampfer M. J. , Colditi G. A. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991 ; 20: 47— 63. 4. Hulley S. , Grady D. , Bush Т. , et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280: 605— 613.